基于邻近连接测序高分辨表征冈比亚按蚊2La和2Rbc染色体倒位的染色质重排及其对寄生虫抗性免疫基因调控的影响

《BMC Biology》：Chromosomal inversions modulate 3D chromatin interactions and regulatory architecture in Anopheles gambiae

**摘要****背景**由冈比亚按蚊（*Anopheles gambiae*）传播疟疾原虫仍然是全球性的健康负担，了解自然媒介易感性的潜在因素有助于理性设计媒介控制策略。2La 染色体倒位存在于人类疟疾的主要媒介——科鲁兹按蚊（*Anopheles coluzzii*）和冈比亚按蚊（*Anopheles gambiae*）中，并与疟疾易感性的自然变异相关，但其潜在机制尚不清楚。在此，我们表征了由 2La 倒位的两种等位形式——祖先型 2La 和衍生型 2L+^a——以及 2Rbc 倒位的两种等位形式所诱导的染色质构象和基因表达的改变。我们采用了邻近连接测序的几种新颖应用，以新的分辨率水平精化蚊子的调控基因组。**结果**我们分析了在 2La 倒位基因型纯合的科鲁兹按蚊（*A. coluzzii*）类血细胞系中的 2La 倒位断点。利用 Micro-C、宏量 RNA 测序和 ATAC 测序的新颖组合，我们的结果检测到由倒位引起的物理重排所相互重连的转录增强子和基因。对 2Rbc 倒位的类似分析揭示了替代倒位形式之间不具有互惠性的增强子重连，这可能归因于 2La 和 2Rbc 倒位之间不同的进化历史。通过开发和应用针对 Micro-C 数据的距离标准化相互作用频率分析新方法，我们鉴定了 APL1 基因家族的一个新型共同增强子和 LRIM1 的一个新型候选增强子，所有这些均为 2La 倒位内的主要寄生虫拮抗免疫基因。**结论**这种多面性方法在冈比亚按蚊（*Anopheles*）中实现了基因顺式调控的高分辨率表征，特别是在与疟疾相关的近中着丝粒倒位背景下。此外，邻近连接数据分析方法的开发使得能够对蚊子染色质相互作用进行精细探索，且这些方法广泛适用于不同物种。最后，新识别的与疟原虫感染相关的倒位的调控结构，以及多个寄生虫拮抗免疫基因的调控结构，突出了未来在疟疾控制背景下值得探索的候选靶点。