多癌种早期检测Galleri测试的循证辩护：生物学基础、临床效用与安全性证据的系统性回应

《Clinical Proteomics》：Rebuttal to “Early Warnings About the Galleri Test Were Disregarded”

　　

针对Diamandis就多癌种早期检测（multi-cancer early detection，MCED）检测的生物学基础、临床效用及实施提出的质疑，本文以证据为基础逐点回应，指出其曲解现有证据并忽视近期前瞻性临床试验的详细发现。研究人员认为，尽管死亡率获益尚未确立，但现有数据支持Galleri?测试（GRAIL，Inc.）的生物学基础合理、临床有效（可在可治愈阶段检出症状前侵袭性癌症）且安全性可接受。肿瘤能否被检出取决于其向血流中释放足量肿瘤来源基因组物质的能力，循环肿瘤等位基因分数（circulating tumor allele fraction，cTAF）较肿瘤大小更能预测检测性能。CCGA子研究3显示Galleri敏感性随分期递增（I期16.8%至IV期90.1%），且未检出肿瘤者5年总生存显著更优，提示其优先检出生物学意义显著的癌症。PATHFINDER 2与NHS-Galleri研究证实Galleri可检出缺乏现有筛查方案的早期癌症，分别报告0.36%与0.45%的假阳性率，癌症信号来源（cancer signal origin，CSO）预测准确率达91.7%与92.5%。NHS-Galleri虽未达主要终点，但首次在随机试验中证实IV期诊断降低超过20%、I-II期诊断增加16%、急诊就诊诊断减少21%。FDA咨询委员会以10-0票支持Galleri安全性。卫生经济学分析提示在终身时间范围内考虑晚期癌症管理成本时，Galleri可能具有成本效益。研究人员总结认为，涉及近40万参与者的累积证据支持Galleri满足有效MCED测试的标准，应继续科学评估与临床实施而非断然否定。

论文解读

一、研究背景与问题

癌症筛查是降低癌症死亡率的重要手段，然而目前美国仅有约14%的癌症可通过标准筛查方案（standard-of-care，SOC）检出，超过70%的癌症相关死亡源于无筛查方案的癌种。传统筛查方法如乳腺X线摄影、低剂量计算机断层扫描（low-dose computed tomography，CT）、粪便免疫化学检测（fecal immunochemical test，FIT）等均针对单一癌种，覆盖面有限。多癌种早期检测（multi-cancer early detection，MCED）测试旨在通过一次血液检测同时筛查数十种癌症，填补现有筛查空白。Galleri测试（GRAIL，Inc.）基于靶向甲基化分析，可检测循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）中的基因组甲基化模式并预测癌症信号来源（cancer signal origin，CSO）。然而，Diamandis发表评论文章，质疑Galleri的生物学基础、临床效用与安全性，认为其缺乏死亡率获益证据、假阳性率不可接受且成本高昂。本文旨在以循证方式逐点回应这些质疑，基于已发表的前瞻性临床试验证据对Galleri进行客观评估。

二、研究内容与结论

研究人员针对Diamandis提出的六项核心质疑逐一回应。第一，关于肿瘤生物学可检测性，研究人员指出肿瘤大小并非决定可检测性的唯一因素，TRACERx研究显示ctDNA脱落能力是肿瘤内在生物学特征，与淋巴血管浸润和高Ki67增殖指数相关。循环肿瘤等位基因分数（circulating tumor allele fraction，cTAF）较绝对ctDNA浓度和临床分期更能预测分类器性能。第二，关于临床敏感性，CCGA子研究3显示Galleri敏感性随分期递增：I期16.8%、II期40.4%、III期77.0%、IV期90.1%，直接反驳了“敏感性各期持平”的说法。第三，关于NHS-Galleri试验，尽管主要终点未达到统计学显著，但该试验首次在随机对照设计中证实MCED测试可带来临床意义的获益。第四，关于IV期向III期迁移的意义，研究人员强调区域期疾病（regional-stage）患者生存获益最大，美国全癌种5年生存率首次超过70%。第五，关于假阳性问题，PATHFINDER 2与NHS-Galleri分别报告0.36%与0.45%的假阳性率，远低于乳腺X线摄影（7%-12%）、低剂量CT（8%-25%）等现有筛查方法。第六，关于卫生经济学，建模研究显示在终身时间范围内并纳入晚期癌症管理成本时，Galleri可能具有成本效益。

三、关键技术方法

本研究主要基于以下前瞻性临床试验数据：CCGA（Circulating Cell-free Genome Atlas）子研究3，一项包含独立验证集的临床验证研究，评估Galleri的检测性能；PATHFINDER 2研究，一项前瞻性干预研究，纳入约2.6万名参与者，评估MCED测试的性能与安全性；NHS-Galleri试验，一项大规模随机对照试验，在英国国家医疗服务体系（National Health Service，NHS）框架下纳入约14万名参与者，评估Galleri联合SOC筛查对晚期癌症诊断的影响。核心技术为靶向甲基化分析，通过检测数千个信息丰富的CpG位点甲基化模式实现癌症信号检测与CSO预测。此外，研究采用卫生经济学建模评估成本效益，并利用FDA咨询委员会审查意见作为安全性佐证。

四、研究结果

肿瘤生物学决定可检测性：TRACERx研究证明ctDNA脱落是肿瘤内在生物学特征，cTAF较肿瘤大小和临床分期更能预测检测性能。CCGA子研究3显示Galleri检出肿瘤者与常规临床路径检出者5年生存率相当，未检出肿瘤者5年总生存显著更优，提示Galleri优先检出生物学意义显著的癌症并降低过度诊断风险。

Galleri在潜在可治愈阶段检出临床意义癌症：CCGA子研究3显示敏感性从I期16.8%递增至IV期90.1%。PATHFINDER 2中，新诊断癌症略超半数在I-II期检出，约70%在I-III期检出，近四分之三检出癌症缺乏现有推荐筛查方案。12种侵袭性癌症的发作敏感性为70%，这些癌症占美国癌症死亡的三分之二。

NHS-Galleri不应被解读为失败试验：该试验首次证实MCED测试联合SOC筛查可带来临床获益，包括I-II期癌症增加16%、第2和第3轮后转移性疾病诊断降低超过20%、筛查检出癌症增加四倍、急诊就诊诊断减少21%。Galleri检出366例I-II期癌症，超过SOC单独检出的290例各期癌症。

IV期向III期迁移具有临床意义：美国全癌种5年生存率首次超过70%，区域期疾病患者获益最大。传统“早期vs晚期”框架已不能反映筛查价值核心，关键在于癌症是否在进展为不可治愈转移性疾病前被检出。

假阳性担忧缺乏证据支持：FDA咨询委员会以10-0票支持Galleri安全性。PATHFINDER 2与NHS-Galleri的假阳性率分别为0.36%与0.45%，阳性预测值分别为60%与58%，CSO预测准确率分别为91.7%与92.5%。PATHFINDER 2中不足1%参与者接受侵入性诊断操作，中位诊断解决时间为47天。两项研究均显示焦虑仅轻度短暂升高，12个月内恢复基线水平。

假阴性结果应在互补筛查背景下解读：PATHFINDER 2中91例癌症经SOC筛查检出，另有85例经症状或偶然发现检出。NHS-Galleri干预组中236例癌症经SOC筛查检出。PATHFINDER 2未观察到12个月时结直肠癌、宫颈癌、乳腺癌或肺癌筛查依从性下降。真实世界证据显示Galleri阴性结果后24个月内乳腺X线摄影利用率无下降。

卫生经济学考量：建模研究估计Galleri联合SOC在常用美国支付意愿阈值内具有成本效益。英格兰每年约1300万合格个体接受MCED筛查将使结肠镜检查需求仅增加2.09%，CT利用率增加0.76%。

作者对Nancy Gardner Sewell Medicare MCED筛查覆盖法案的误读：该法案并非强制覆盖，而是建立MCED的Medicare福利类别，授权医疗保险和医疗补助服务中心（Centers for Medicare & Medicaid Services）使用标准循证审查流程评估FDA批准的MCED测试。

五、讨论与结论

研究人员指出，Wilson和Jungner标准是指导性原则而非监管要求，乳腺X线摄影、低剂量CT、FIT、人乳头瘤病毒检测和结肠镜检查均在死亡率获益证实前已逐步实施。NordICC结肠镜检查试验随访13年未显示死亡率获益，但并未导致放弃这一美国公认的金标准筛查方法。死亡率获益的证明本质上具有挑战性，需要极大样本量、长期随访和漫长等待时间。临床效用不仅限于死亡率降低，还包括更早诊断、治愈性治疗机会增加、转移性表现减少、诊断效率改善、生活质量提升以及避免预后更差的急诊就诊。

研究结论认为，Galleri按照广泛接受的生物标志物开发原则推进，从发现经分析验证和临床验证，到前瞻性干预研究和随机对照试验中的临床效用评估。涉及近40万参与者的累积证据表明，Galleri满足有效MCED测试的四项标准：检出广泛且常致命的癌症谱系（包括缺乏推荐筛查方案的癌种）、维持高阳性预测值和极低假阳性率、准确预测CSO以促进高效诊断评估、在治愈性治疗仍可能时检出癌症。虽然仍需持续随访以确定MCED筛查对癌症特异性死亡率的最终影响，但现有证据支持继续科学评估和临床实施，而非Diamandis所主张的断然否定。