综述：溶瘤病毒与全身治疗疗效及安全性比较的网络Meta分析与试验序贯分析

《European Journal of Medical Research》：Efficacy and safety comparison of oncolytic viruses and systemic therapies in cancer: a systematic review with network meta-analysis and trial sequential analysis

　　

摘要

目的

溶瘤病毒（OVs）能选择性地在肿瘤细胞中复制并裂解肿瘤细胞，同时激发抗肿瘤免疫反应。然而，与全身治疗（ST）相比，溶瘤病毒的相对疗效和安全性，以及最佳联合策略，尚不确定。本网络Meta分析（NMA）和试验序贯分析（TSA）旨在比较不同溶瘤病毒方案与全身治疗的效果。

方法

我们系统检索了PubMed、Embase、Ovid、Web of Science和ClinicalTrials.gov数据库，检索截止日期为2024年8月30日，纳入评估溶瘤病毒的Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验（RCT）。主要结局指标为客观缓解率（ORR）和总生存期（OS）；次要结局指标为≥3级不良事件（≥3 AEs）。进行了成对Meta分析、贝叶斯随机效应网络Meta分析、频率学派交叉验证（netmeta）和试验序贯分析（TSA）。敏感性分析包括95%预测区间、先验敏感性分析和按肿瘤免疫微环境分层的亚组分析。采用GRADE方法评估证据确定性。

结果

共纳入18项RCT，涉及11种癌症类型的2922名参与者。在网络Meta分析中，他米昔尼拉赫疱疹病毒（T-VEC）在ORR方面排名第一（与全身治疗[ST]相比，网络OR 5.48，95% CI 2.36–12.73），其次是H101+ST（OR 4.20，95% CI 1.60–11.0）和T-VEC+ST（OR 2.92，95% CI 1.17–7.27），两者均显著高于ST；然而，大多数其他比较的置信区间较宽且跨越1，表明存在较大不精确性。T-VEC显示出向改善OS方向的非显著趋势（HR 0.75，95% CI 0.49–1.15）。在亚组分析中，溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合方案相比溶瘤病毒单药治疗或化疗/靶向治疗联合方案，显示出更高的ORR（OR 2.92，95% CI 1.48–5.73）和向更好OS方向的趋势（HR 0.83，95% CI 0.56–1.23）。TSA表明，ORR的累积证据仍然不足（所需信息量约为14,782），而溶瘤病毒与ST相比≥3级不良事件风险增加的界值已被跨越，其中T-VEC显示出最高的不良事件风险（网络分析中OR 2.08，95% CI 0.36–12.0）。GRADE评估将ORR和OS的证据确定性评级为极低。

结论

本网络Meta分析表明，T-VEC显示出最高的ORR（与ST相比，OR 5.48，95% CI 2.36–12.73），并有向更好OS方向的非显著趋势（HR 0.75，95% CI 0.49–1.15）。然而，大多数网络比较产生的可信区间极宽且跨越1，且GRADE将所有结局的证据确定性评为极低，主要原因是临床异质性、不精确性和偏倚风险。TSA表明，ORR的累积证据仍然不足（所需信息量≈14,782），而溶瘤病毒与ST相比≥3级不良事件风险增加的界值已被跨越。溶瘤病毒通常与全身治疗相比，≥3级不良事件的数值发生率高。这些发现应谨慎解读，并需要在额外的多大规模RCT中得到确认。虽然TSA确认了明确的结论有待更大规模的验证性试验，但这些发现为优先开展免疫反应性肿瘤类型的癌症特异性确认研究提供了依据。尽管溶瘤病毒前景广阔，但目前面临着≥3级不良事件增加和高质量RCT数量有限等挑战。未来研究应专注于更大规模的试验和优化的联合策略，特别是与免疫检查点抑制剂的联合，以更好地界定其临床角色并改善获益-风险比。