探索银屑病与类风湿性关节炎的共享遗传架构：一种多方法途径

《Journal of Applied Genetics》：Exploring shared genetic architecture in psoriasis and rheumatoid arthritis: a multi-method approach

　　

摘要

银屑病和类风湿关节炎（RA）是临床上共同发生的免疫介导性疾病，但它们的共享遗传结构及共享效应的方向仍存在争议。我们利用连锁不平衡分数回归（LDSC）、高定义似然（HDL）、ρ-HESS、MTAG、CPASSOC、共定位和MAGMA等方法，整合了来自FinnGen和英国生物样本库（UK Biobank）的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据。主要的跨人群分析显示全局遗传相关为负（LDSC非约束：rg = ?0.3004，P = 6.70 × 10?3；约束：rg = ?0.2251，P = 3.00 × 10??；HDL：rg = ?0.3307，P = 1.14 × 10?3）。祖先匹配的敏感性分析产生了正值但异质性的估计（FinnGen：rg = 0.2422至0.6334；英国生物样本库：rg = 0.1294至0.3777），且并非均具有统计学显著性。跨特征分析鉴定出95个独立SNP和10个额外共享位点。经等位基因协调后，所有10个位点在银屑病和RA中均显示相反的MTAG效应方向（双侧精确二项检验P = 1.95 × 10?3），提示存在方向性异质性并可能存在拮抗性多效性。共定位分析在两个TYK2变异体rs11085727和rs144309607处提供了共享因果信号的证据（PP.H4 > 0.8；r2 = 0.0805，D′ = 1.0），但这些结果应谨慎解读，因为它们可能反映了不同的相关变异体。MAGMA在银屑病中鉴定出免疫相关组织富集，但在RA中未观察到。综合而言，这些发现表明银屑病和RA共享遗传位点，但全局遗传相关的方向取决于祖先群体和数据来源，且位点水平的效应包括相反方向。TYK2仍然是可行的共享靶点，但其治疗意义需要进行方向感知的精细定位和功能验证。