《Annals of Biomedical Engineering》：Hemodynamic and Geometrical Parameters Associated with Carotid Artery Stenosis: A Cross-Sectional Study Using 4D Flow MRI and CFD
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目的：颈动脉几何与局部血流动力学与动脉粥样硬化密切相关，但解剖结构与扰动流如何共同标记疾病存在，以及如何与仍非狭窄分叉中的促动脉粥样硬化血流相关，仍未解决。本研究量化三维颈动脉分叉几何与促动脉粥样硬化血流之间的横断面关联，并识别用于无创风险分层的解剖生物标志物
目的：颈动脉几何与局部血流动力学与动脉粥样硬化密切相关，但解剖结构与扰动流如何共同标记疾病存在，以及如何与仍非狭窄分叉中的促动脉粥样硬化血流相关，仍未解决。本研究量化三维颈动脉分叉几何与促动脉粥样硬化血流之间的横断面关联，并识别用于无创风险分层的解剖生物标志物。
方法：几何分析纳入346个颈动脉分叉，包括240个狭窄分叉和106个非狭窄分叉。对176个分叉进行患者特异性计算流体力学（CFD）模拟：101个狭窄和75个非狭窄。提取8个几何描述符，包括一个新的偏移流分界器（offset flow divider），用于捕获分叉顶点不对称性，以及4个颈内动脉（ICA）球部血流动力学指数——时间平均壁面剪切应力（TAWSS）、振荡剪切指数（OSI）、相对滞留时间（RRT）和回流指数（BFI）；采用逻辑回归和线性回归评估几何与（i）狭窄存在和（ii）促动脉粥样硬化血流的关联。
结果：分叉角、ICA角、迂曲度和偏移流分界器在狭窄分叉中显著升高（所有 p<0.001）；四特征几何模型对狭窄与非狭窄分叉显示中等区分能力（交叉验证受试者工作特征曲线下面积（AUROC）=0.767）。狭窄后扩张比与局部流扰动的关联强于管腔狭窄程度。在非狭窄分叉中，多变量几何模型解释了流量归一化低TAWSS、升高OSI和升高RRT结局49%至60%的方差，其中球部面积和面积比提供最大独立贡献，表明即使没有可检测的管腔狭窄，几何变异也与候选促动脉粥样硬化血流模式强相关。
结论：颈动脉几何携带两个互补信号：疾病存在标志（分叉角、ICA角）和仍非狭窄分叉中促动脉粥样硬化血流的候选解剖基质（球部面积、面积比）。与狭窄后扩张比一起，这些几何特征定义了一个紧凑的、可从图像推导的候选生物标志物集合，用于未来早期颈动脉风险分层。
一、研究背景与问题
动脉粥样硬化是心血管疾病和卒中的重要原因，缺血性卒中约占全部卒中的85%，动脉粥样硬化是其重要病因之一，并可通过改变血流动力学力促进高危斑块形成。扰动流区域，如动脉分叉和高度弯曲段，尤其易发动脉粥样硬化。颈动脉分叉由颈总动脉（CCA）分为颈外动脉（ECA）和颈内动脉（ICA），是动脉粥样硬化易感部位，ICA斑块破裂是脑梗死的重要栓塞来源。即使全身危险因素相同，左右颈动脉狭窄也常不对称，提示受试者和侧别特异性解剖特征影响疾病易感性。
局部血流动力学被广泛认为是动脉粥样硬化的关键驱动因素。壁面剪切应力（WSS）是最常研究的生物标志物：低或振荡WSS区域呈现促炎内皮行为，是斑块起始和进展的优先部位。高振荡剪切指数（OSI）和相对滞留时间（RRT）也与斑块发展相关，而过高的WSS可能促进斑块不稳定。同时，颈动脉几何和解剖 increasingly 被认为是这些流型的上游决定因素。分叉角、ICA角、曲率、迂曲度、面积比和球部扩张均与剪切应力分布改变和斑块定位相关。
然而，文献中仍有两个局限。第一，几何和血流动力学通常被孤立研究，队列较小，且常仅用影像或仅用模拟，而非二者结合。第二，几何-血流关系多在健康分叉或狭窄分叉中分别报道，很少在同一影像和CFD流程中统一对比两组。因此，哪些几何特征与狭窄存在、严重程度以及仍非狭窄分叉中斑块易发区的流扰动稳健相关，仍不清楚。为此，研究人员开展本项横断面研究。
二、研究开展、结论与意义
研究人员分析346个颈动脉分叉，其中240个狭窄、106个非狭窄，来自218名受试者：128名贡献双侧颈动脉分叉，90名贡献单侧；在贡献双侧者中，47名即37%疾病状态不一致。对176个分叉进行患者特异性CFD：101个狭窄、75个非狭窄。研究结合患者特异性4D flow MRI边界条件和高保真CFD，在单一一致框架内并排分析狭窄与非狭窄分叉。结论是：颈动脉几何携带两个互补信号，即疾病存在标志（分叉角、ICA角）和仍非狭窄分叉中促动脉粥样硬化血流的候选解剖基质（球部面积、面积比）；与狭窄后扩张比一起，这些几何特征构成紧凑、可从图像推导的候选生物标志物集合，供未来早期颈动脉风险分层使用。其意义在于，在较大CFD队列和一致方法下，将疾病存在的几何标志与疾病易感血流的几何相关物分开，提供关联性基线，并指向未来纵向、机器学习和临床验证研究。
三、主要关键技术方法
样本队列来源于既往发表数据集，包含346个颈动脉分叉，来自218名受试者；其中240个狭窄（172男，68女，平均狭窄程度34.74±16.98%），106个非狭窄（74男，32女）。影像采用3 T临床扫描仪、8通道表面线圈、ECG触发k-t加速时间分辨3D相位对比4D flow MRI；预处理基于CaroTo/MEVISFlow，nnU-Net分割，中位Dice 0.88。CFD对176个分叉进行：STL分割、Taubin平滑、VMTK中心线、OpenFOAM网格，最大单元0.07 mm，狭窄区和球部加密，5层边界层；入口用患者特异性4D flow MRI三维速度场，校正CCA、ICA、ECA流量守恒；采用q-DNS，PIMPLE，牛顿流体μ=0.004 Pa·s，ρ=1060 kg/m
3，CFL<0.6，三心动周期弃前两周期，CSCS Eiger 256核。狭窄检测用圆度阈值R=0.95和面积变化3%/mm；严重度用面积改良NASCET。统计用逻辑回归、线性回归和L1正则筛选。
四、研究结果
Logistic Regression Analysis for Classification of Non-stenosed and Stenosed Cases：通过346个分叉的几何统计和逻辑回归，狭窄分叉的分叉角、ICA角、迂曲度、offset flow divider、ICA planarity和平均曲率显著升高（p<0.001），面积比中度增加（p<0.01）。四特征模型（分叉角、ICA角、offset flow divider、ICA planarity）分类准确率为74.6%，AUROC=0.785；交叉验证AUROC=0.767，嵌套交叉验证中位AUROC=0.764。该模型对狭窄组召回率为0.90，对非狭窄组为0.39；分叉角OR=2.15，ICA角OR=1.83，95%置信区间排除1；offset flow divider OR=1.34，ICA planarity OR=1.24，但置信区间包括1。结论是四特征几何模型可中等区分狭窄存在，其中分叉角和ICA角关联最强。
Post-stenotic Hemodynamics in Stenosed Bifurcations：通过101个狭窄分叉CFD，TAWSS、OSI和RRT与狭窄严重度仅弱相关（r=0.09、0.28、-0.13），说明绝对管腔狭窄程度不是狭窄后流扰动的主要相关物。狭窄后扩张比随严重度增加，A、B、C组均值分别为1.10、1.41、4.89，中位数分别为1.08、1.29、3.25。OSI和BFI随严重度增加，OSI从0.22±0.21升至0.36±0.17，BFI从0.054±0.094升至0.230±0.148；RRT随严重度下降，TAWSS无一致趋势。扩张比与OSI、BFI的耦合在中等狭窄最强（OSI r=0.80，BFI r=0.77），严重组较小，仅BFI仍显著（r=0.51）。配对案例显示，在轻中度狭窄中，较高扩张比者OSI明显较高，尽管狭窄百分比近似；严重狭窄中该顺序不再保留。结论是局部流扰动更依赖狭窄后扩张比，而非绝对狭窄程度，尤其在轻中度狭窄。
Geometric Predictors of Pro-atherogenic Hemodynamics in Non-stenosed Bifurcations：通过75个非狭窄分叉CFD，采用七个几何预测因子并对血流动力学结局按受试者平均CCA流量进行归一化。多变量几何模型分别解释流量归一化min. TAWSS、max. RRT和max. OSI的57.5%、60.3%和49.0%方差。球部面积是min. TAWSS和max. RRT最强独立相关物，唯一贡献分别为22.6%和21.2%；面积比是max. OSI最强独立相关物，唯一贡献18.2%；ICA角是min. TAWSS的次要相关物（p=0.034）。分叉角、ICA planarity和offset flow divider在三个血流模型中均不显著。将ICA角、球部面积和面积比合成几何排名后，与联合促动脉粥样硬化血流谱（低TAWSS、高OSI、高RRT）的Spearman相关系数为0.750，名义p<0.001。代表性非狭窄分叉P1至P8中，大球部P1至P4表现为高RRT/OSI和低TAWSS，小球部P5至P8相反；空间分布显示大球部沿ICA外侧壁集中低TAWSS/高OSI/高RRT区域。结论是即使无可检测管腔狭窄，球部面积和面积比也与候选促动脉粥样硬化血流强相关。
五、讨论总结与结论翻译
讨论的中心信息是，颈动脉分叉几何携带两个不同且互补的信号：区分狭窄与非狭窄的解剖特征，以及在仍非狭窄分叉中识别最易暴露于促动脉粥样硬化剪切条件的解剖构型。狭窄与非狭窄分叉在三维几何上存在系统差异。逻辑回归模型用于关联解释而非临床筛查；在报告操作点，约四分之一狭窄分叉可能被漏诊，因此四种几何测量不能作为颈动脉狭窄筛查试验。狭窄标签和几何描述符共享同一分割来源，二者并非完全独立；口径描述符尤其如此，面积比单独区分较弱（AUROC=0.606）。可能的非互斥机制是：宽分叉角和ICA角可产生扰动流并随时间促进斑块，同时斑块生长也可诱导重塑而增大测得角度；队列年龄和BMI可比、个体左右狭窄不对称、以及非狭窄队列中角度并非促动脉粥样硬化流的主要预测因子，支持两种机制均贡献，但需纵向影像区分。
研究还提示，狭窄后血流环境与局部扩张比的关联强于与绝对管腔狭窄程度的关联；中等狭窄中扩张比与OSI和BFI相关性最强，严重狭窄中相关性较小，可能因高度扰动流中多个竞争性涡结构和次级不稳定使扩张不再是控制参数。RRT在所有组中与扩张比耦合最弱。临床上，绝对狭窄百分比虽为标准分级参数，但不能完整描述局部血流负担，增加一个狭窄后几何测量可改善中等狭窄的血流风险图。低TAWSS、高OSI和高RRT应视为候选促动脉粥样硬化流标志，而非已确立的因果驱动因素。在非狭窄队列中，多变量几何模型解释了大量促动脉粥样硬化流指数变异；球部面积、面积比和ICA角是主要相关物。分叉角虽与狭窄存在关联最强，但在非狭窄队列中与TAWSS、OSI、RRT无显著关联，提示狭窄分叉中升高的角度可能部分为斑块诱导重塑的下游后果，而球部面积和面积比是候选解剖基质。配对案例显示，狭窄百分比近似者OSI可相差一个数量级；代表性非狭窄分叉中，大球部者RRT可较小球部者高一个数量级。
创新与转化相关性在于：较大患者特异性颈动脉CFD队列、一致的高保真方法和4D flow MRI边界条件；双队列设计区分疾病存在标志和疾病易感流相关物；offset flow divider作为分叉顶点不对称性的机制性描述符；几何模型解释非狭窄分叉主要促动脉粥样硬化流指数约49%至60%的方差，球部面积和面积比贡献最大，原则上可由单次三维血管造影获得，但尚未在临床常规参数或超声中验证。局限包括：横断面设计不能推断因果；狭窄标签与几何预测因子共享分割来源；未进行描述符重复性研究；人群偏老年且无外部验证；两批采集VENC不同；狭窄后分析富集中重度疾病；未建模斑块成分；明显椭圆但无狭窄的管腔可能低于圆度阈值而被误分类；CFD假设刚性壁和牛顿流体，绝对血流动力学值和关联幅度可能依赖模型；ECA零梯度出口不能代表波反射；边界条件流程未在本研究内用体内速度测量验证；仅使用标准回归模型。
结论翻译：通过结合颈动脉分叉几何分析与患者特异性4D flow MRI-informed CFD，本研究量化了颈动脉分叉三维几何如何与动脉粥样硬化性狭窄的存在以及经典上与斑块形成相关的局部促动脉粥样硬化血流条件相关。分叉角和ICA角是区分狭窄与非狭窄分叉的主要解剖特征，而在仍非狭窄分叉中，多变量几何模型解释了低TAWSS、升高OSI和延长RRT变异性的相当部分，球部面积和面积比提供最强独立贡献。重要的是，在 otherwise non-stenosed 颈动脉分叉中，大球部面积被显示可维持一种与斑块起始经典相关的扰动流环境高度相似的血流动力学环境，使其成为在无管腔狭窄时可观察的可测量候选解剖风险基质。狭窄后扩张比在轻度和中度狭窄中与局部流扰动的关联强于绝对管腔狭窄程度。总体而言，这些结果识别了一组紧凑的解剖描述符，它们捕捉了CFD所显式揭示的血流动力学信号的相当部分，并且原则上可从单次三维血管造影采集获得，这一潜在应用需要验证。这些结果支持一种分层的、基于几何的颈动脉疾病视角，其中简单解剖描述符构成未来斑块起始和不良血流动力学重塑纵向风险分层研究的候选生物标志物。
