前肩痛患者脑功能异常及其与神经递质图谱的空间相关性：基于ReHo和fALFF的静息态fMRI研究

《Brain Imaging and Behavior》：Altered brain function and its spatial correlations with neurotransmitter maps in anterior shoulder pain patients

　　

神经影像学研究报道，慢性疼痛可能与脑功能改变及相关分子机制有关。然而，前肩痛（anterior shoulder pain, ASP）研究较少。因此，研究人员旨在评估ASP患者可能的脑功能改变及其与神经递质受体图谱的关联。研究人员获取了27例ASP患者和20例健康对照（healthy controls, HCs）的静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）数据。采用局部一致性（regional homogeneity, ReHo）和低频涨落分数幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF）方法检测脑功能改变。采用JuSpace工具箱评估ReHo和fALFF改变与神经递质受体图谱之间的空间相关性。进行回归分析以探讨ASP患者神经影像学发现与临床特征之间的关联。此外，研究人员使用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析探究区分ASP患者与HCs的可靠生物标志物。ASP患者在颞中回（middle temporal gyrus, MTG）、壳核（putamen）、尾状核（caudate）、苍白球（pallidum）、中央前回（precentral gyrus）、内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex）、楔前叶（precuneus）、后扣带皮层（posterior cingulate cortex）和颞下回（inferior temporal gyrus）存在异常ReHo/fALFF。ASP患者ReHo/fALFF改变与5-羟色胺、多巴胺、GABA、胆碱、谷氨酸和去甲肾上腺素神经递质系统相关。视觉模拟量表（visual analog scale, VAS）与右侧岛叶ReHo呈正相关。此外，ROC分析显示颞中回、中央前回和壳核具有较高分类准确度。该研究探讨了ASP患者的异常脑功能及相关神经递质受体图谱，这可能有助于提高对ASP病理生理机制的理解。

前肩痛（anterior shoulder pain, ASP）是慢性肩痛中常见主诉，以肩前部疼痛和活动受限为特征，通常由肱二头肌长头腱炎等无菌性炎症引起，可严重影响患者生活质量，但其病理生理机制尚不明确。既往研究提示，慢性疼痛与脑功能改变相关，局部一致性（regional homogeneity, ReHo）和低频涨落分数幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF）常用于检测脑功能改变，但ASP患者基于ReHo和fALFF的异常脑功能仍了解有限。多种神经递质系统参与疼痛调节，JuSpace工具箱可通过分析MRI指标与PET/SPECT图谱的空间相关性揭示神经递质图谱异常，但ASP患者脑功能改变与特定神经递质系统的空间关联尚不充分。因此，研究人员旨在探究ASP患者脑功能改变及其与神经递质图谱的关联，并分析VAS和Constant-Murley评分（Constant-Murley score, CMS）与神经影像学发现的关系，利用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线寻找区分ASP患者与健康对照（healthy controls, HCs）的可靠生物标志物。该研究可能有助于理解ASP的病理生理机制。

研究方法概述：样本来自陕西中医药大学附属医院，纳入27例ASP患者和20例年龄、性别匹配的HCs。研究人员采集静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）数据，使用Data Processing and Analysis for Brain Imaging（DPABI）预处理，计算ReHo和fALFF；采用JuSpace工具箱评估其与神经递质受体图谱的空间相关性，涉及5HT_1a、5HT_1b、5HT_2a、CB1、D₁、D₂、多巴胺转运体、多巴胺合成能力、GABA_A、μ-阿片受体、去甲肾上腺素转运体、5-羟色胺转运体、囊泡乙酰胆碱转运体和mGluR₅等；使用SPM进行独立双样本t检验，SPSS进行临床分析，ROC曲线评估分类效能，Spearman相关及置换检验分析空间相关，全脑回归分析VAS/CMS与脑区关系。

研究结果：
临床特征结果：该研究共纳入27例ASP患者和20例HCs，两组年龄和性别无显著差异。
ReHo和fALFF结果：与HCs相比，ASP患者左侧颞中回（middle temporal gyrus, MTG）、双侧壳核（putamen, PUT）、右侧尾状核（caudate, CAU）、双侧苍白球（pallidum, PAL）和左侧中央前回（precentral gyrus, PreCG）ReHo升高，双侧内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, MPFC）和双侧楔前叶（precuneus, PCUN）ReHo降低；fALFF在双侧后扣带皮层（posterior cingulate cortex, PCC）、左侧PreCG、右侧PUT、右侧MTG和双侧PCUN升高，在双侧颞下回（inferior temporal gyrus, ITG）降低。
空间相关结果：ASP患者ReHo改变与D₁受体、D₂受体、多巴胺转运体、多巴胺合成能力、去甲肾上腺素转运体、5-羟色胺转运体和囊泡乙酰胆碱转运体图谱的空间分布显著相关；fALFF改变与5HT_1b受体、5HT_2a受体、CB1受体、D₂受体、GABA_A受体和mGluR₅受体图谱显著相关。
回归分析：ASP患者组内，右侧岛叶ReHo与视觉模拟量表（visual analog scale, VAS）评分呈显著正相关；未发现任何脑区与CMS存在显著相关。
ROC曲线结果：ROC分析显示，特定区域改变的ReHo/fALFF可作为区分ASP患者与HCs的潜在生物标志物。左侧MTG ReHo的曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.819，左侧PreCG ReHo的AUC为0.869，右侧MTG fALFF的AUC为0.911，右侧PUT fALFF的AUC为0.843，所有结果AUC均达到P<0.0001的显著性水平。

讨论部分总结：讨论指出，ASP患者在MTG、PreCG和PUT中ReHo和fALFF均升高。MTG参与疼痛调节，其低频活动异常可能与神经肌肉信号及疼痛调节受损有关；PreCG对运动输出重要，并与疼痛感知和调节相关；PUT参与运动产生及疼痛相关多感觉信息整合。这些区域在ROC分析中具有较高分类准确度，提示其可能作为ASP潜在生物标志物，并可能反映疼痛调节功能障碍和运动缺陷。基底节，包括CAU、PAL和PUT，是运动控制关键结构；CAU介导回避和伤害性行为，并整合伤害性输入以产生协调运动反应；PUT属于多巴胺和阿片受体系统，参与奖赏如镇痛；PAL参与预期奖赏编码和动机行为，尤其介导疼痛与愉悦的相互作用。因此，基底节改变可能不仅影响运动反应，还可能与异常奖赏机制有关。默认模式网络（default mode network, DMN）相关区域，包括MPFC、PCC、PCUN和ITG，出现ReHo/fALFF改变。DMN功能障碍可能是疼痛调节的潜在生物标志物；MPFC整合疼痛相关感觉特征和情感信息，并参与下行疼痛调节；PCC和PCUN功能改变可能反映疼痛相关感觉功能受损；ITG参与注意、短时记忆和感觉信息处理。研究人员推测，这些区域异常可能提示DMN功能障碍，影响疼痛相关通路和感觉处理。右侧岛叶ReHo与VAS正相关，岛叶是疼痛时主要活跃脑区，参与疼痛感知和主观感受，该相关性可能提示ASP患者疼痛感受增强和潜在疼痛感知调节能力受损。ReHo/fALFF改变与5-羟色胺、多巴胺、GABA、胆碱、谷氨酸和去甲肾上腺素神经递质系统相关。5-羟色胺和去甲肾上腺素在下行疼痛通路中调节疼痛；D₂受体表达与临床持续痛时血流动力学变化相关；GABA和谷氨酸分别是抑制性和兴奋性神经化学物质，GABA水平与疼痛反应相关，谷氨酸对触发和维持痛觉过敏至关重要，慢性疼痛长期稳态失调可导致谷氨酸改变；胆碱变化在纤维肌痛患者中被发现并与疼痛干扰相关。研究局限性包括样本量小；结果仅提示脑功能改变与神经递质受体图谱的潜在相关性，仍需进一步确定神经递质受体在ASP中的作用及时序和方向性；神经递质受体图谱来自独立队列，可能造成年龄和性别差异；未来需更大样本、年龄性别匹配样本及纵向研究验证。

研究结论翻译：该研究揭示，ASP患者的脑功能改变发生于MTG、PreCG、基底节和DMN。ROC分析显示MTG、PreCG和PUT具有更好的分类能力，提示这些脑区在区分ASP患者与HCs中发挥关键作用。岛叶与VAS呈显著正相关。此外，ASP患者脑功能改变与多种神经递质受体图谱相关。这些发现可能与ASP患者适应不良的运动反应、疼痛调节受损和异常感觉处理有关。总体而言，该研究有效关联神经影像与潜在神经递质受体图谱，有助于增强对ASP神经机制的理解。