《Pediatric Rheumatology》：Outcome measures and monitoring framework in juvenile systemic sclerosis: bridging routine care and clinical trials
引言
幼年系统性硬化症（juvenile systemic sclerosis, jSSc）是一种孤儿性多系统自身免疫性疾病，可在儿童期造成显著疾病负担，并导致生活质量明显恶化。其病理生理特征与成人起病系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）相同，但jSSc具有独特临床表型，包括弥漫性皮肤受累比例显著更高、频繁出现重叠综合征、独特的自身抗体谱以及不同的长期生存轨迹。历史上，jSSc评估高度依赖成人结局测量指标的外推，而这些指标未考虑发育生理学、体格生长和儿科特异性可行性限制。涵盖领域
本综述全面概述可用于日常临床实践并可能作为未来临床试验结局测量的疾病活动性和严重程度指标，包括整体结局测量、器官特异性结局（皮肤、肺、心脏、胃肠道、肌肉骨骼、肾和血管受累）、患者报告结局测量（patient-reported outcome measures, PROMs）和临床医生报告结局（clinician-reported outcomes, ClinROs）。在适用情况下，评估成人指标在儿科队列中的表现。此外，研究人员分析幼年系统性硬化症严重程度评分（Juvenile Systemic Sclerosis Severity Score, J4S）等严重程度评分，以及来自国际Hamburg研讨会的现代共识指标。研究人员强调整合儿科适应性临床评估、定量影像以及患者和医生相关结局。专家意见
jSSc结局测量的发展需要从静态严重程度评分向动态、多维指标转变，以区分可逆性炎症活动与潜在永久性损伤累积。验证生理和皮肤变化的儿科特异性阈值仍是紧迫优先事项。未来十年，人工智能（artificial intelligence, AI）驱动的定量影像、去中心化居家数字健康工具和分子生物标志物的整合，可能在优化临床试验准备度和个体化系统性硬化症患儿治疗策略方面发挥关键作用。临床试验编号
不适用。
Introduction
jSSc是一种极罕见儿科自身免疫病，估计患病率约3/百万儿童，女男比约4.3:1。该病可严重损害患儿身体功能和社会心理福祉，若未早期识别疾病活动并在不可逆组织损伤前启动靶向治疗，可导致长期残疾。jSSc以弥漫性皮肤亚型高发（约70%）和重叠特征（约1/3病例，主要与幼年皮肌炎）为特征。由于孤儿病属性，开展有足够把握度的大型临床试验极为困难；同时，内脏器官受累频率高且表型异质性显著，稳健的结局工具必须全面捕捉多器官复杂性。因此，当前许多临床实践和临床试验结局测量均从成人研究外推。然而，儿童持续生长和发育变化使成人来源指标直接应用存在问题；肌酐清除率、肺容积和一氧化碳弥散量（DLCO）等生理参数随体格生长自然变化，需儿科特异性正常值校正和适龄可行性考虑。目前尚无经OMERACT等正式标准化方法验证的jSSc结局测量。SHARE指南将甲氨蝶呤（MTX）治疗至少6个月后J4S恶化作为治疗反应和“难治”定义，但该评分存在局限且未在多中心队列中作为结局测量验证。英国风湿病学会（British Society of Rheumatology, BSR）SSc指南未提出儿科疾病活动定义，难治性疾病由治疗医师判定。国际幼年系统性硬化症结局组（International Juvenile Systemic Sclerosis Outcome Group, IJOG）与儿童关节炎和风湿病研究联盟（Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance, CARRA）及欧洲儿科风湿病学会（Pediatric Rheumatology European Society, PReS）合作启动国际倡议，以识别jSSc特异性结局测量。研究人员旨在提供标准化纵向临床监测指南，桥接临床试验评估参数与日常临床实践。
Severity indices vs. activity indices
J4S是La Torre等通过循证和共识多中心倡议建立的儿科严重程度工具，为成人SSc的Medsger严重程度评分的儿科改编版。J4S将16个特定指标归入9个部分（1个一般和8个器官系统），各系统0—4分，并采用严重度数学系数加权：高危心肺领域系数2，一般、皮肤、血管、胃肠道和肾轴系数1，肌肉和骨关节系统系数0.5，最高总分40分。J4S与专家临床分类强相关，较成人严重程度评分具有更好的统计范围，但存在两个结构性局限，妨碍其作为临床试验结局测量。第一，J4S将可逆急性病理生理指标（疾病活动）与不可逆结构改变（疾病损伤）合并，例如活动性炎性关节炎与固定关节挛缩同时评分，成功阻断关节炎症的治疗可能因持续结构损伤而未能降低数值评分。第二，J4S为数学加和，存在器官稀释效应：单一器官终末期严重疾病患者的总分可能低于多个器官轻度稳定受累患者。因此，现代试验终点必须分离活动性、治疗反应性指标。
Composite adult activity and response indices and their application in pediatrics
成人SSc中已应用若干复合活动性和反应指数。硬皮病临床试验联盟活动指数（Scleroderma Clinical Trials Consortium Activity Index, SCTC-AI）为24项多系统活动工具，覆盖9个器官域，整合客观实验室炎症标志物、临床医生报告结局和症状特异性PROMs。修订版ACR SSc复合反应指数（Revised ACR Composite Response Index in SSc, Revised CRISS）为针对弥漫性SSc的两步概率算法：第一步将新发或恶化主要内脏器官衰竭自动归类为治疗无反应；第二步基于改良Rodnan皮肤评分（modified Rodnan skin score, mRSS）、用力肺活量百分比（FVC%）、HAQ-DI、患者整体评估和医生整体评估计算整体改善加权概率。成人欧洲疾病活动指数包括欧洲硬皮病研究组指数（European Scleroderma Study Group Index, ESCSGI）、调整肺和血管参数权重的改良版（mESCSGI）及修订版欧洲硬皮病试验和研究指数（revised European Scleroderma Trials and Research index, rEUSTARi）。rEUSTARi将活动评分简化为6变量加权矩阵，追踪皮肤进展、新发指溃疡、肌腱摩擦音、C反应蛋白（CRP）升高和严重皮肤受累。这些欧洲疾病活动指数也在儿科人群中评估。国际幼年系统性硬化症起始队列（jSScIC）中，rEUSTARi与医生和父母报告的全局疾病活动高度相关（r=0.74和0.64），其次为ESCSG-AI（r=0.61/0.55）和mESCSGI（r=0.51/0.43）。三种指数均可区分活动与非活动患者，并显示6至12个月随访中改善或恶化患者的敏感性变化，但无单一评分优于其他评分，且均有局限。成人截断值直接应用会造成分类错误：rEUSTARi的成人绝对阈值mRSS>18仅捕获20%—28%活动性儿科患者，因儿科基线皮肤评分较低；SCTC-AI绝对≥5分皮肤评分变化无法识别低基线皮肤评分儿童的进展或消退，数据驱动注册分析提示百分比模型（如25%变化）可能更适合儿科。rEUSTARi和ESCSGI完全遗漏胃肠道活动域，影响其儿科内容效度；同时纳入肌腱摩擦音等成人常见但儿科较少见的指标（随访约8%，即使弥漫亚型）。因此，需要儿科特异性或适应性工具。
Hamburg 12-month outcome measures for juvenile SSc trial
Hamburg 12个月儿科结局框架是首个标准化jSSc早期干预试验12个月终点的国际努力，其疾病活动定义经连续国际共识研讨会细化。投票组包括儿科和成人风湿病学家、皮肤科医生、儿科肺科医生、儿科心脏科医生、儿科胃肠病学家、生物统计学家以及欧洲硬皮病协会联合会（Federation of European Scleroderma Associations, FESCA）患者代表。共识过程采用结构化Delphi方法：工作组展示真实世界纵向数据，比较候选变量在活动性儿科注册队列与成人来源指数中的表现；正式认可需投票成员≥80%同意。最终提出涵盖临床、影像和患者报告轴的22项框架。共识建议基于jSScIC和美国儿童起病硬皮病国家注册（NRCOS）的前瞻数据，提供事件频率、敏感性变化和跨域相关性。框架优先选择潜在可逆、免疫调节治疗反应的病理指标，而非不可逆纤维化损伤。2024年Hamburg活动共识会议定义jSSc临床有意义疾病活动指标，供临床试验和幼年硬皮病中心临床实践使用。
Organ system domains and consensus findings
以下主要聚焦Hamburg共识会议结果，并尽可能将结局测量按ClinROs、PerfROs和PROs/PROMs三分框架归类。
Skin domain
皮肤增厚是jSSc定义性临床特征，弥漫性皮肤亚型在jSSc中发生率约70%—75%。mRSS仍是皮肤疾病主要ClinRO，虽依赖主观触诊，但与活检证实的真皮厚度、系统受累和死亡率趋势相关。已有儿科特异性截断值，健康儿童评分高于成人：健康男童mRSS平均12.89，女童15.11，单一区域评分均不高于2。Hamburg会议提出正常皮肤发现建议，并推荐结构化跨中心培训以减少观察者间变异。mRSS前瞻验证仍待完成，但jSScIC前瞻数据显示治疗反应。Hamburg专家组一致认为mRSS可靠反映皮肤活动。有意义疾病进展定义为mRSS>10时绝对增加≥5分，mRSS<10时绝对增加≥2分，或较基线相对增加≥25%。新皮肤增厚区域被一致认可为活动性疾病独立证据，无论总分变化。静态成人标准如mRSS>18因儿科敏感性有限被正式拒绝。高频超声、硬度计、光学相干断层扫描、剪切波和应变弹性成像等无创生物物理方法可能客观量化皮肤硬度，但目前缺乏儿科标准化验证且可及性有限。患者报告方面，硬皮病皮肤患者报告结局（Scleroderma Skin Patient-Reported Outcome, SSPRO）可捕捉瘙痒、变色和疼痛性皮肤紧绷，需儿科适配；皮肤科生活质量指数（Dermatology Life Quality Index, DLQI）在成人SSc中评估，但缺乏jSSc儿科验证。
Pulmonary domain
肺间质病变（interstitial lung disease, ILD）是jSSc主要死亡驱动因素，前瞻队列中影响超过50%患者，且常至严重肺受累才出现症状。jSScIC数据显示儿童肺功能检测可能低估肺受累频率和严重度；仅采用肺量计和DLCO会遗漏约60%高分辨率CT（HRCT）确诊ILD病例，因儿童尽管活动性胸膜下肺泡炎症仍可维持FVC在正常预测范围。共识专家组要求所有诊断jSSc或相关重叠综合征儿童进行基线胸部HRCT，BSR 2024年也支持该建议。作为ClinROs，标准化纵向监测建议每6个月追踪相对功能下降。一致共识确定FVC%预测值相对下降≥10%为ILD进展绝对指标；5%阈值因幼儿测量误差和技术变异被拒。DLCO相对下降≥10%被认可为有效活动标志，但需高度培训操作者、专用儿科软件和患儿良好配合。FVC和DLCO的z评分可改善标准化，但儿科ILD验证仍在进行。随访胸部影像中，新ILD病灶或磨玻璃和网状模式体积扩大≥10%定义为活动。AI辅助定量纹理分析是重要研究目标。肺超声是有前景的无辐射工具，目前在jSScIC中验证用于每6个月筛查活动性肺泡炎。 Krebs von den Lungen-6（KL-6）单独或联合肺超声是有前景的非侵入生物标志物。PerfROs方面，6分钟步行试验（6MWT）被强多数接受为次要功能结局，尽管受肌肉骨骼挛缩和基线心功能混杂；应使用儿科年龄和性别特异性正常值。调查显示心肺评估工具采用存在地区和人均GDP差异，6MWT在北美未常规采用，但其成本低且无需技术设备。患者报告呼吸恶化作为PRO获得100%共识，推荐SHAQ呼吸视觉模拟量表（VAS），但jSSc儿科正式验证仍是优先事项。InPedILD试验评估尼达尼布用于儿童和青少年纤维化ILD，是迄今唯一纳入jSSc儿科患者（n=7）的试验，但结果与其他ILD病因汇总报告；次要终点包括FVC%预测值、静息外周血氧饱和度（SpO
2）、6MWT距离和儿科生活质量（PedsQL）问卷评分。未来机器学习算法可自动分析胸部HRCT纹理，肺超声可精确量化磨玻璃和网状模式细微变化并减少评估者间偏倚。
Cardiac domain
Hamburg专家组共识定义提示活动性、严重和潜在可逆心脏病的参数，建议纳入试验结局测量。ClinROs包括：新发心室功能障碍或超声心动图结构壁运动异常；经心脏磁共振成像（MRI）或直接临床评估记录的活动性心肌炎；新发临床重要快速心律失常、高度心脏阻滞或需医疗干预的频繁异位；新发或快速扩展心包积液构成的急性心包炎。标准化常规监测可包括至少每6个月心电图和心脏超声，并详细询问呼吸困难、胸痛、心悸或晕厥等警示症状。还应考虑定期Holter心电图和心脏MRI，以早期捕捉阵发性传导异常和心脏纤维化。心脏MRI对评估早期纤维化、心肌炎有前景，但儿科数据少；成人数据提示其可预测SSc严重度和发病率。因此，心脏MRI被提议作为儿科队列研究工具。即使成人SSc，也无心脏受累史无症状患者常规筛查心脏MRI的标准实践。2024 BSR指南提出高危个体可筛查心脏MRI，jSSc未来可考虑更广泛使用。幼儿（通常7—8岁以下）使用受镇静或麻醉、屏气能力、图像采集时间长和机构可及性限制。心脏生物标志物如肌钙蛋白、脑钠肽（BNP）和NT-proBNP通常每3—6个月检测，但静态高于正常上限目前未作为独立活动指标，因缺乏jSSc验证参考值；其仍是未来有前景的生物标志物。肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）是严重血管并发症，约影响jSScIC中5%—6%患者。共识组一致认为新发PAH是疾病活动和对治疗无反应的绝对标志。PAH定义遵循现有心脏指南；第6届世界肺动脉高压研讨会（World Symposium on Pulmonary Hypertension, WSPH）儿科工作组建议儿童使用成人截断值：平均肺动脉压>20 mmHg，并纳入肺血管阻力≥3 WU以识别毛细血管前PAH。临床试验中PAH筛查须联合临床评估、系列多普勒超声、DLCO、血清NT-proBNP、血清尿酸和6MWT，每6个月进行；右心导管（right heart catheterization, RHC）仍是确诊金标准。DETECT算法尚未在儿童验证，因关键组成缺乏儿科参考值。与成人不同，儿科弥漫型和局限型PAH患病率似乎相当，DETECT算法对局限型亚型的特定权重不准确反映儿科表型。Hamburg共识建议每6个月系列6MWT距离监测运动能力和心肺效率，作为有前景的PerfROs。成人和儿科SSc均无特异性PRO评估心血管域，应成为未来研究重点。
Renal domain
硬皮病肾危象（scleroderma renal crisis, SRC）是灾难性血管并发症，在jSSc中极罕见；jSScIC随访300余例患者未见病例，高血压仅占1%。约5%患者出现尿异常，主要为蛋白尿，可能提示与系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）重叠。尽管SRC患病率低，其危及生命性质决定若发生应作为主要试验结局参数。共识专家组一致定义活动性肾病为出现急性SSc归因肾损伤、微血管病性溶血性贫血或新发中重度高血压。每次临床访视需标准化血压测量和尿分析，筛查新发蛋白尿或血尿。高血压须按儿科年龄、性别和身高调整百分位分类，而非成人绝对值。尚无专门针对SSc肾受累验证的PerfROs或PROs。
Gastrointestinal domain
胃肠道（gastrointestinal, GI）受累是jSSc最常见和严重器官受累之一，仅次于皮肤和血管表现。注册分析显示76.5% jSSc儿童有GI受累，客观诊断检查异常占72.55%。磁共振肠造影在成人SSc中有前景，目前正在验证。IJOG范围综述显示，159项研究评估25种GI结局测量，但仅8项（5.0%）纳入jSSc受试者，仅2项（1.3%）提供儿科特异性数据。食管是研究最多部位（61.0%），食管测压是最常用客观检查（56项研究）。测压可区分SSc与健康对照，但与患者报告症状相关性不一致（37.5%），需结合客观ClinROs和PROMs。为区分活动性治疗反应与固定结构损伤，共识研讨会建立标准化参数：体格生长轨迹，因GI炎症和吸收不良破坏儿童发育，Hamburg共识支持追踪体格生长，营养不良和生长迟缓用年龄和性别调整BMI Z评分定义，≤-2个标准差为儿科营养不良红旗；绝对体重恶化，6个月内体重下降≥10%被Hamburg 2024 Delphi正式认可为客观疾病活动确定指标；营养升级终点，严重内脏运动障碍导致临床失代偿，因严重GI运动障碍需要肠内或肠外营养被一致（15/15同意）确立为活动性严重疾病明确标志。儿童和成人常因沟通困难和尴尬低报内脏症状，验证PROMs对捕捉GI总体负担至关重要。加州大学洛杉矶分校硬皮病临床试验联盟胃肠道量表2.0版（UCLA GIT 2.0）为34项调查，成人试验广泛使用，需5—7分钟完成；近期研究显示在jSSc队列中可靠，但尚未在儿科jSSc多中心验证，目前在jSScIC中验证。硬皮病HAQ肠道问题VAS（0—100 mm）被正式纳入12个月核心试验参数，测量肠道问题对日常活动的干扰，7天回忆期，8岁及以上儿童可直接报告。临床实践中强烈建议访视开始时常规给予一种或两种问卷。研究用途中，采用特定患者报告GI工具作为疾病活动测量获完全共识（15/15），但具体问卷或组合未达成共识。
Vascular domain
微血管损伤在jSSc中几乎普遍存在，表现为指溃疡（digital ulcerations, DU）、雷诺现象（Raynaud’s phenomenon, RP）和毛细血管扩张或其组合。IJOG数字血管病范围综述在108项研究中识别50种结局测量（35种ClinROs、15种PROs），但仅3项研究纳入儿科患者，凸显儿科验证紧迫性。
Digital ulcerations
当前活动性指端溃疡或危重性指缺血（critical digital ischemia, CDI）是活动性血管病确定证据。DU是评估最多域（72项研究），提示其作为ClinRO的重要作用。Hamburg专家组近乎一致认为当前活动性指端溃疡或CDI发展是活动性血管病确定证据。数字溃疡临床评估评分（Digital Ulcer Clinical Assessment Score, DUCAS）已在jSScIC使用，应常规整合入临床实践。IJOG报告DUCAS尚未作为潜在结局测量用于研究，主要因近期发表；但其组成域（上次访视后新溃疡、活动性溃疡数）常被临床研究采用。DU疼痛VAS和SHAQ DU VAS等PROs可能对儿科人群有意义。
Microvascular imaging
标准化甲襞视频毛细血管镜（nailfold videocapillaroscopy, NVC）在200倍放大下不仅用于SSc诊断，也用于评估疾病活动和内脏受累进展。成人中微血管受累严重度，尤其毛细血管密度降低，与严重内脏受累相关，使NVC变化对预后风险分层有价值。成人系列NVC每6—12个月有报道。毛细血管密度和硬皮病模式变化已作为ClinROs评估。健康儿童正常值近期发表，但轻微异常预后相关纵向数据缺失；不同硬皮病模式与jSSc血管炎症严重度关系未深入研究。近期初步研究显示甲襞毛细血管变化与肌肉骨骼和GI等器官受累显著相关。临床实践中NVC可及性有限。日常实践中标准皮肤镜或检眼镜也用于检测粗大毛细血管扩张或出血，因其可及且低成本，但放大倍数不足以详细计数毛细血管，EULAR微循环组不推荐。激光散斑对比分析（laser speckle contrast analysis, LASCA）是外周血流灌注定量有前景的研究工具，但目前缺乏儿科验证。
Teleangectasie
与成人相比，儿科队列中毛细血管扩张报告较少，迄今无特定ClinRO在儿科患者中评估。
Raynaud’s phenomenon
RP评估主要依赖PROM，因冷诱血管痉挛随环境温度、情绪和用药波动。文献中最常用PROMs包括RP发作频率或次数、RP发作持续时间、SHAQ衍生RP VAS和医生RP严重度整体评估。Hamburg专家组强烈支持使用特定S-HAQ VAS量表追踪患者报告的RP恶化、手指功能干扰和溃疡所致残疾。
Musculoskeletal domain
肌肉骨骼表现在jSSc中高度流行，约影响60%儿科患者，表现为关节挛缩、炎性滑膜炎或近端肌无力。活动性关节炎（关节肿胀或疼痛性活动受限伴关节压痛）获一致认可为活动性关节标志。活动性炎性肌炎（肌酶升高或T
2加权STIR MRI特征性近端水肿）被确立为活动性疾病指标。可触及肌腱摩擦音可能是额外活动标志，但在儿童中不常见（约8%）。肌肉功能纵向监测应纳入标准肌炎评估工具，如手动肌力测试8（Manual Muscle Testing-8, MMT8）和儿童肌炎评估量表（Childhood Myositis Assessment Scale, CMAS），并在每次试验访视结合肌酶系列测量（CK、醛缩酶、LDH、ALT和AST）。关节受累建议采用幼年特发性关节炎的全关节计数。IJOG范围综述显示手部是SSc最常评估区域，主要ClinROs包括指-掌距离、delta指-掌距离、腕活动度、手跨度和Kapandji指对合指数。尽管成人SSc中切牙间距离和唇间距离相关，Hamburg共识未提议开口测量作为结局测量。Dag等评估改良硬皮病手活动性（modified Hand Mobility in Scleroderma, mHAMIS）联合握力计、捏力计及PROs儿童健康评估问卷（Childhood Health Assessment Questionnaire, CHAQ）和Jebson Taylor手功能测试，但这些工具作为jSSc结局测量仍需评估，特定PROMs也待建立。
Global measures
多系统参数整合对捕捉jSSc总体治疗影响至关重要。现代试验设计重大进步是整合发育适宜的PROMs，直接捕捉干预对儿童功能和福祉影响。医生整体评估（Physician Global Assessment, PGA）和患者/家长整体评估（Patient/Parent Global Assessment, PaGA）疾病活动（0—100 mm VAS）作为跨域验证临床锚。CHAQ仍是儿科注册中监测总体身体残疾和不适的基石，但缺乏对SSc独特微血管和内脏并发症的关注。硬皮病健康评估问卷（Scleroderma Health Assessment Questionnaire, SHAQ）包含8个传统HAQ域和6个SSc特异性VAS，追踪疼痛、指溃疡、RP、肠道症状、呼吸问题和整体疾病严重度，已在成人SSc验证，目前在jSScIC中验证。jSSc儿童在指溃疡和整体疼痛子量表评分较高，与功能困难和书写、绘画等精细运动日常活动灵巧性丧失直接相关。因此，建议儿科患者也常规收集SHAQ问卷，尽管目前缺乏jSSc验证。问卷建议8岁及以上儿童直接填写；SHAQ为自报告工具，家长代填在年幼儿童中的有效性是需正式测试的研究优先事项。SHAQ域纵向变化可能成为未来jSSc临床试验相关结局。近期EULAR ScleroID问卷在成人弥漫性SSc中显示强心理测量效度和更优敏感性变化，提示可能在青少年jSSc中正式验证。
Conclusion
jSSc结局评估需要客观框架，捕捉其独特表型特征，包括高弥漫皮肤进展率、频繁重叠综合征和显著营养影响。2022年和2024年Hamburg共识提出核心器官域活动性、潜在可逆疾病的儿科特异性指标。应承认这些共识参数主要基于多学科专家临床判断和两个大型儿科jSSc队列的部分数据，但其与现有文献及大型儿科队列中结局评估工具和诊断参数强相关。在儿科特异性结局指标和完全验证的复合疾病活动指数通过国际倡议正式建立前，该结构化框架从实用角度具有高度价值，可桥接日常临床监测与正式研究设计，为不同医疗环境中的临床决策和研究设计提供标准化、循证基础。未来5—10年，jSSc疾病活动评估可能受到新评估工具、机器学习工具和多组学标志物谱的影响。
