羟基酪醇通过调节ISM-1、PODXL及p-mTOR/p-AKT信号通路对多柔比星诱导大鼠心脏毒性的保护作用研究

《BMC Complementary Medicine and Therapies》：Effects of hydroxytyrosol on ISM-1, PODXL, p-mTOR, and p-AKT protein expression and 8-OHdG levels in doxorubicin-associated cardiac injury

　　

摘要

背景

多柔比星（DOXO）是一种用于多种恶性肿瘤的有效化疗药物，但其临床应用受到心脏毒性的限制。羟基酪醇（HT）是橄榄油中的一种天然多酚，具有强抗氧化和抗炎特性，具有潜在的心脏保护作用。然而，HT 是否调节 DOXO 诱导的心脏毒性中的 ISM-1、PODXL 及磷酸化雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）/磷酸化蛋白激酶 B（p-AKT）信号通路尚不清楚，这些分子在 HT 相关心脏反应中的潜在作用也未得到充分研究。本研究调查了 HT 在 DOXO 诱导的心脏损伤大鼠模型中对血清 8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）水平以及心脏 ISM-1、PODXL、p-mTOR 和 p-AKT 蛋白表达的影响。

方法

使用四组大鼠（每组 n = 7）：对照组（C）、HT 组（100 mg/kg/天，口服 4 周）、DOXO 组（10 mg/kg，单次剂量，腹腔注射，第 1 天）以及 DOXO + HT 组（第 1 天给予单次 DOXO 剂量（10 mg/kg，腹腔注射），随后自 DOXO 注射后 24 小时开始口服 HT（100 mg/kg/天）4 周）。使用酶联免疫吸附测定（ELISA）测量血清 8-OHdG 水平。采用免疫组织化学方法评估心脏 ISM-1、PODXL、p-mTOR 和 p-AKT 表达及组织病理学改变。

结果

与对照组相比，DOXO 组中 ISM-1、PODXL、p-mTOR 和 p-AKT 表达水平显著升高（p < 0.001），并伴有明显的组织病理学损伤。空泡化、单核细胞浸润、坏死和纤维化评分也显著更高（p < 0.001）。在 DOXO + HT 组中，与 DOXO 组相比，p-mTOR 和 p-AKT 表达以及胞质内空泡化、单核细胞浸润和坏死均显著减少。然而，纤维化的减少未达到统计学显著性（p = 0.590）。DOXO 组的血清 8-OHdG 水平升高，而 HT 治疗减轻了这种升高，使 DOXO + HT 组显著降低。

结论

研究结果显示，DOXO 在心脏组织中诱导明显的氧化应激、DNA 损伤和组织病理学恶化。HT 治疗与降低 8-OHdG 水平从而减少氧化性 DNA 损伤、调节 ISM-1、PODXL、p-mTOR 和 p-AKT 表达以及减轻组织损伤有关。鉴于样本量有限且缺乏心脏功能评估，需要进一步研究以确认 HT 对 DOXO 诱导的心脏毒性的心脏保护作用。