《BMC Medical Research Methodology》：A pragmatic workflow for handling missing PROM data in registry studies: a methodological scoping review and simulated worked example
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背景：患者报告结局测量（Patient-reported outcome measures，PROMs）正日益整合到临床质量注册登记系统中。基于注册登记的患者报告结局测量数据常表现出结构性无应答，包括从未返回患者报告结局测量的患者（“永不应答者”
摘要专业翻译
背景：患者报告结局测量（Patient-reported outcome measures，PROMs）正日益整合到临床质量注册登记系统中。基于注册登记的患者报告结局测量数据常表现出结构性无应答，包括从未返回患者报告结局测量的患者（“永不应答者”）以及纵向失访，这使得非随机缺失（missing-not-at-random，MNAR）机制具有合理性。尽管诸如delta校正和临界点分析等非随机缺失敏感性方法在方法学上已有充分描述，但它们在注册登记-患者报告结局测量实践中的采用情况尚不清楚。
方法：对PubMed（北欧特定术语）、PubMed（全球术语）、Embase和CINAHL进行了结构化检索（2018–2024年），共获得425条记录。经去重和筛选后，纳入61项具有明确缺失数据处理方法讨论的基于注册登记的观察性患者报告结局测量研究作为主要分析样本（17项北欧研究，44项全球研究）。该审计作为方法学范围综述开展，并依据范围综述的PRISMA扩展版（PRISMA-ScR）进行报告。研究人员提出并演示了一个三步式实用工作流程：（1）使用标准化均数差（standardized mean differences，SMD）区分永不应答者与失访者的无应答诊断；（2）将逆概率加权（inverse probability weighting，IPW）作为默认的主要分析策略；（3）通过delta校正进行非随机缺失敏感性分析，并明确识别临界点及进行简单的稳健性分类。该工作流程在一个模拟的注册登记样本人群（N = 8,000）中进行了演示。
结果：在主要分析样本（n = 61）中，24项研究（39%）未说明缺失数据处理策略。非随机缺失敏感性分析在18/61（30%）项研究中被报告，但仅有5/61（8%）项研究使用了正式的非随机缺失模型。关键的是，61项纳入研究中没有任何一项报告了临界点分析（0%）；delta校正仅在1/61（2%）项研究中被报告。仅有17/61（28%）项研究区分了永不应答者与失访者。在模拟队列中，无应答是大量且具有选择性的。在主要情景中，完整病例估计值为1.21患者报告结局测量分值（95% CI：0.69–1.72），单阶段逆概率加权估计值为1.22（95% CI：0.69–1.74），两阶段逆概率加权估计值为1.23（95% CI：0.67–1.79）。临界点为δ* = 7.2分值（在示例性阈值下被归类为敏感）。在次要情景中，相应的临界点为δ* = 30.5分值（被归类为稳定）。
结论：在61项纳入的注册登记-患者报告结局测量研究中，没有任何一项在可获取的方法部分或补充材料中报告了临界点分析；delta校正仅在一项研究中作为敏感性检验被报告。所识别的五项正式非随机缺失分析所使用的方法通常需要专业知识和比许多注册登记环境常规可行更强的建模假设。一个使用逆概率加权和临界点分析的实用工作流程可以在无需专业基础设施的情况下弥合这一差距。
论文解读
研究背景与问题
患者报告结局测量（Patient-reported outcome measures，PROMs）通过捕捉患者视角的症状、功能与健康相关生活质量，对临床终点形成重要补充。其在北欧国家及其他地区的临床质量注册登记系统中的整合迅速扩展，使得以较低边际成本开展大规模观察性分析成为可能。然而，注册登记中PROM数据的推断价值受到两种结构上不同的缺失数据形式威胁：其一，部分患者从未参与PROM收集，即所谓“永不应答者”，其不参与通常与年龄较大、合并症负担较高、社会经济地位较低及疾病更严重相关；其二，在基线应答的患者中，有进一步比例在后续时间点失访，往往因健康状况恶化降低了应答能力或动机。第二种机制具有特殊方法学关注点：即使在以观测协变量为条件后，缺失的PROM值仍可能依赖于未观测结局，构成非随机缺失（missing-not-at-random，MNAR）机制。
注册登记-PROM研究面临区别于随机试验情境的约束：无随机化、可预测应答的心理社会预测因子有限、样本量大但可能存在较小却具有临床意义的偏倚，以及缺失模式嵌入医疗保健轨迹之中。尽管delta校正和临界点分析等MNAR敏感性方法在方法学上已有充分描述，但它们在注册登记-PROM实践中的实际采用情况此前尚不清楚。为刻画方法学可用性与实践采用之间的差距，研究人员开展了一项结构化检索和全文提取审计，并基于审计发现提出了一个三步式实用工作流程。
研究方法概述
研究人员在三个数据库（2018年1月至2024年12月）中进行了检索：在PubMed中应用了两种互补策略（北欧特定术语检索和基于设计术语的检索），在Embase和CINAHL中采用基于设计的注册登记术语检索，共获得425条记录，去重后剩余397条，最终纳入61项研究作为主要分析样本（17项北欧研究，44项全球研究），其中样本队列来源包括PubMed（北欧特定术语）、PubMed（全球术语）、Embase和CINAHL四个数据库检索。该审计作为方法学范围综述开展，并依据PRISMA扩展版（PRISMA-ScR）报告。研究人员提出并演示了一个三步式工作流程：第一步为非应答诊断，使用标准化均数差（SMD）区分永不应答者与失访者；第二步为以逆概率加权（IPW）作为默认主要分析策略；第三步为通过delta校正进行MNAR敏感性分析，明确识别临界点并采用简单稳健性分类。工作流程在一个模拟的注册登记样本人群（N = 8,000）中演示，该模拟队列包含年龄（均值62岁，标准差10）、疾病分期（三个水平：55/30/15%）、合并症计数（Poisson分布，λ = 1.2）、社会经济地位代理变量（35%低社会经济地位）及二元治疗指标（45%接受治疗）等反映典型北欧注册登记特征的协变量。
研究结果
全文审计结果：在61项主要分析样本研究中，24项（39%，95% CI：27–52%）未说明缺失数据策略，隐含依赖完整病例分析。33项研究（54%，95% CI：41–67%）报告了应答者与非应答者比较，但极少使用标准化均数差，多数采用未校正的统计检验或定性描述。仅17项研究（28%，95% CI：17–41%）区分了永不应答者与随访失访。MNAR敏感性分析（正式或非正式）在18/61（30%）项研究中被报告：非正式处理（13项）包括数据可能非完全随机缺失（MCAR）的陈述或早期与晚期应答者比较的MCAR合理性检验；5项研究使用了正式MNAR模型，包括共享参数联合模型、两个选择模型、基于最小重要差异阈值的MNAR分类，以及一项应用delta校正作为敏感性检验的研究。关键的是，61项纳入研究中没有任何一项在可获取的方法或补充材料中报告了临界点分析（0%）；delta校正仅在一项研究（Hoskins等，2024，1.6%）中被识别，且作为敏感性情景而非主要分析策略应用。
模拟实例：缺失概况与诊断：在8,000名模拟患者中，4,753名（59%）提供了基线PROM数据。永不应答者2,928名（37%），另有319名（4%）存在偶发基线无应答。基线应答者中，924名（19%）在12个月随访时失访，最终3,829名（48%）具有完整PROM数据。非应答诊断分别针对两种机制计算：对于永不应答（任何PROM应答与无应答），不平衡主要由合并症（SMD ?0.27）、年龄（?0.19）、疾病分期（?0.17）和低社会经济地位（?0.16）驱动，治疗组平衡（SMD 0.00）；对于基线应答者中的随访失访（完成者与失访者），基线PROM是最强相关因素（SMD +0.38），其次是合并症（?0.36）和疾病分期（?0.28），治疗组此时不平衡（SMD ?0.16），反映治疗组中的差异性失访。分离两种机制揭示了合并比较中不明显的治疗相关失访，对第二步权重设定具有直接影响。
主要分析：完整病例估计值为1.21 PROM分值（95% CI：0.69–1.72）。单阶段IPW调整估计值为1.22分值（95% CI：0.69–1.74，稳健sandwich标准误），表明在MAR假设下失访机制产生的残余偏倚极小。两阶段IPW估计值（1.23 PROM分值；95% CI：0.67–1.79）与完整病例（1.21；0.69–1.72）和单阶段IPW估计值（1.22；0.69–1.74）相互印证，置信区间略宽反映了额外的基线应答加权步骤。在次要情景（真实效应+4.0 PROM分值）下，完整病例、单阶段IPW和两阶段IPW估计值分别为4.33（3.82–4.85）、4.33（3.81–4.84）和4.31（3.77–4.85）。
MNAR敏感性与临界点分析：在非对称delta校正情景下，估计治疗效应随δ增加单调递减。主要情景中，点估计在δ* = 7.2分值处跨越零（临界点）；95%置信区间下界从约δ ≥ 4.7分值起包含零，表明常规水平的统计显著性在点估计本身反转之前即已丧失。依据提出的稳健性分类，该结果在示例性阈值下被归类为敏感：主要结论在适度MNAR假设下未被推翻，但若治疗组非应答者系统性地比MAR预测差7.2 PROM分值，结论将反转。在次要情景中，临界点为δ* = 30.5分值（被归类为稳定），95%置信区间仅在δ ≥ 26.3分值时才首次包含零，这种量级的系统性MNAR偏差在大多数临床情境中不具合理性。
讨论与结论
全文审计揭示了MNAR敏感性实践中一致的两层差距：在分析完整性层面，61项纳入的注册登记-PROM研究中没有任何一项报告了临界点分析，delta校正仅在一项研究中作为敏感性情景报告；在基本缺失数据透明度层面，39%未说明策略，仅28%区分了永不应答者与失访者。已识别的五项正式MNAR分析所使用的方法通常需要专业知识以及比注册登记环境常规可行更强的建模假设。差距持续存在的原因可能在于可用正式方法需要专业统计知识和更强建模假设。临界点分析通过重构问题解决了这一困境：不再追问“MNAR机制是什么”（一个不可识别的问题），而是追问“MAR需要错到何种程度才能使结论改变”——这一问题既可回答又具有临床可沟通性，且无需对特定MNAR数据生成过程做出参数化承诺。模拟实例中，CC与IPW估计值几乎相同，说明当应答倾向能被观测基线协变量充分建模时，IPW可印证CC推断，但相似性并不构成MAR假设的正式证据，该假设从根本上无法仅凭观测数据检验。研究人员建议注册登记-PROM研究将最低报告集作为标准实践采纳，最具影响力的补充包括：明确分离永不应答者与失访者、基于SMD的非应答诊断、以及至少一项MNAR临界点分析——这些均无需新数据收集或专业软件。研究结论为：临界点敏感性分析在61项纳入的注册登记-PROM研究中均未被报告，delta校正仅在一项研究中作为敏感性检验出现；所提出的三步式实用工作流程——非应答诊断、IPW优先主要分析、标准化临界点敏感性——为每项注册登记-PROM研究提供了一个可行且具有临床可解释性的标准，采纳所提出的最低报告集将代表领域标准的实质性且可实现的改进。
