BioNet-SPACC揭示重度抑郁症中可重复的连续性周围蛋白质组轴

《BMC Medicine》：Biologically informed network-regularized sparse consensus clustering (BioNet-SPACC) identifies a continuous plasma proteomic axis in major depressive disorder

摘要

背景

重度抑郁症（MDD）在临床上具有异质性，传统的病例-对照分析可能会掩盖连续的分子变异。我们开发了具有生物学意义的网络正则化稀疏共识聚类方法（BioNet-SPACC），该方法在防止数据泄漏的发现集与保留测试集设计中，将蛋白-蛋白相互作用先验知识与稀疏特征加权相结合。

方法

BioNet-SPACC被应用于4,123例英国生物样本库（UK Biobank）的MDD参与者，并将其分为发现样本和保留测试样本。在仅基于MDD的发现阶段之后引入倾向匹配的健康对照（HCs）作为锚定参考。分析评估了聚类稳定性、保留测试集的一致性以及维度结构。一个锁定的15蛋白组合在非重叠的英国生物样本库第3波MDD样本（n=42）中进行了评估，以进行探索性的跨波次一致性分析。一项独立血浆LC-MS/MS数据集（包含38例MDD参与者和40例HCs）被用于在通路水平上进行探索性的跨平台比较。

结果

BioNet-SPACC识别出一个内部稳定的K=2分区（中位ARI=0.986），该分区由核心85蛋白标志定义。该分区识别出沿主导连续蛋白质组维度分布的低轴和高轴操作组。PC1解释了核心85表征中91.3%的方差，补充性的分布分析未发现偏离单峰性的证据。在保留测试样本中，从头聚类与发现集投影分配结果一致（ARI=0.789；NMI=0.742；κ=0.888），尽管所选蛋白之间存在部分重叠（Jaccard=0.417）。CBC条件化在MDD内部强烈保留了连续分子轴评分（Pearson r=0.940），而二分类分配与主解决方案之间仅显示中等程度的一致性。在HC标准化的质心定义分子轴评分上，MDD总体与HC的均值相似（Cohen's d=0.01），而低轴和高轴MDD组相对于HC处于对立位置。CBC和NMR分析识别出涉及血小板相关血液学及代谢特征的周围相关性标志物。15蛋白组合在保留数据中恢复了发现集推导的分配结果（AUC=0.997），并显示出在UKB内部、同平台上的初步跨波次一致性。

结论

这些结果支持了MDD内存在一条可重复的、以连续性为主的周围蛋白质组轴。BioNet-SPACC将PPI信息正则化与稀疏共识聚类相结合，为高维蛋白质组数据中可重复的分子结构发现提供了一种具有生物学意义的框架。