围术期静脉输注碳酸氢钠对重大手术后肾损伤的影响：证据主要来自心脏手术的系统评价与荟萃分析

《Current Anesthesiology Reports》：The Effect of Sodium Bicarbonate on Renal Injury in Patients Undergoing Major Surgery: Evidence Predominantly from Cardiac Surgery

　　

背景：急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是常见的术后并发症，目前尚无确切的药物预防策略。碳酸氢钠（sodium bicarbonate, NaHCO3）因其肾脏保护潜力被广泛研究，但证据存在矛盾。其效果取决于患者术前肾功能及肾损伤类型。研究人员开展了一项更新的荟萃分析，旨在评估围术期静脉输注NaHCO3在重大手术后预防肾损伤的有效性与安全性。 方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase、Web of Science及Cochrane Library，纳入比较围术期NaHCO3与对照治疗在成人重大手术患者（包括9项心脏手术试验及1项原位肝移植试验）中效果的随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）。主要结局指标为AKI发生率；次要结局指标包括术后48小时血清肌酐变化、肾脏替代治疗（renal replacement therapy, RRT）需求及全因死亡率。采用随机效应模型进行分析。 结果：共纳入10项RCTs，涉及1,544例患者。与对照治疗相比，围术期NaHCO3未能降低AKI发生率（RR=1.02, 95% CI 0.86–1.21, P=0.81），亦未改善48小时血清肌酐变化（MD=?0.66 μmol/L, 95% CI ?15.53至14.21）。在RRT需求及全因死亡率方面均未观察到显著效果。亚组分析显示，手术类型、给药时机或输注时长均未产生一致的效果修饰作用，但高剂量NaHCO3显示出潜在的危害信号（边界性）。 结论：围术期静脉输注碳酸氢钠与AKI发生率降低无关。置信区间不能排除微小获益或损害的可能性。不支持将其常规用于AKI预防。

引言

急性肾损伤（AKI）是重大手术后常见且严重的并发症。在心脏手术中，其发生率介于24.5%至49.9%之间，并与死亡率增加、住院时间延长及远期肾功能恶化显著相关。尽管尝试了多种预防策略，但由于证据不足且结论存在争议，目前尚无普遍接受的、可用于常规临床实践的有效药物干预措施。重大手术后AKI的病理生理机制是多因素的，包括缺血再灌注损伤、氧化应激以及游离血红蛋白诱导的肾小管损伤。实验研究表明，碳酸氢钠（NaHCO₃）通过碱化尿液、抑制pH依赖性的Haber-Weiss自由基生成、减少氧自由基及活性氮物种、防止肾小管血红蛋白管型形成等途径发挥肾脏保护作用。然而，这一理论基础的临床转化证据相互矛盾。一方面，早期小样本随机对照试验（RCTs）初步显示了NaHCO₃的临床潜力。另一方面，随后更大规模的RCTs未能重复出这种获益，甚至引发了安全性担忧。因此，围术期输注NaHCO₃预防AKI的效果仍不确定，其潜在安全风险需谨慎对待。一项覆盖更广泛手术类型、采用更严谨方法学的高质量系统评价与荟萃分析亟待开展，以提供可靠证据。鉴于现有证据存在显著差异，且既往研究多聚焦于心脏手术或造影剂相关AKI，缺乏对更广泛重大手术的系统评估，研究人员开展了这项更新的系统评价与荟萃分析，旨在全面评估围术期静脉输注NaHCO₃对成人重大手术患者术后肾损伤的有效性与安全性，以期为临床实践提供参考。

方法

本研究方案已在国际前瞻性系统评价注册平台（PROSPERO: CRD420261370423）预先注册，并遵循《系统综述和荟萃分析优先报告的条目》（PRISMA）2020声明及《Cochrane干预措施系统评价手册》进行。所有分析基于既往已发表研究，故无需伦理批准及患者知情同意。研究人员系统检索了PubMed、Embase、Web of Science及Cochrane Library数据库，检索时限从建库至2026年4月1日，无语言限制。此外，还手动检索了纳入研究及相关综述的参考文献列表。两位研究者独立筛选文献、评估全文资格并提取数据，分歧通过讨论或咨询第三位研究者解决。纳入标准为：成人重大手术患者；干预措施为NaHCO₃；对照组为生理盐水、安慰剂或常规治疗；结局至少包含一项预设的肾脏结局；研究设计为RCT。排除标准包括二次文献、未发表研究、病例报告、临床前研究及数据集不完整的研究。采用Cochrane偏倚风险评估工具评估纳入RCT的方法学质量。使用Review Manager 5.4及StataMP 17进行荟萃分析。二分类变量采用比值比（OR）及风险比（RR）作为效应量，连续变量采用均数差（MD）。异质性通过卡方检验及I²统计量评估。若I² > 50%或P < 0.05，则认为存在显著异质性，采用随机效应模型；否则采用固定效应模型。通过亚组分析和敏感性分析探索异质性来源。采用漏斗图评估发表偏倚。

结果

检索策略与筛选：系统检索共获得2,078条记录，经去重、初筛及全文评估后，最终纳入10项RCTs。

基线特征：共纳入10项RCTs，涉及1,514例患者。多数研究在心脏手术患者中进行，1项为原位肝移植试验。样本量范围为60至427例。NaHCO₃给药方案多样，最常见的是初始负荷剂量0.5 mmol/kg持续1小时，随后以0.15–0.2 mmol/kg持续输注最多24小时。AKI定义采用急性肾损伤网络（AKIN）、改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）、危险-损伤-衰竭-丧失-终末期肾病（RIFLE）标准或研究特定标准。

偏倚风险评估：多数研究方法学稳健，超过85%的领域被评为低偏倚风险。所有试验在“不完全结局数据”和“其他偏倚”方面均为低风险。但在随机化和分配隐藏方面存在一定问题（30%为不清楚或高风险）。

碳酸氢钠对AKI发生率的影响：9项RCTs（1,444例患者）报告了AKI发生率。荟萃分析显示，围术期NaHCO₃给药与对照组相比，未显著影响AKI发生风险（RR=1.02, 95% CI 0.86–1.21, P=0.81）。研究间存在低至中度异质性（I² = 21%）。逐一剔除敏感性分析证实了合并估计值的稳健性。将分析限定于使用既定AKI诊断标准的6项研究（567例参与者）后，结果仍显示无显著关联（RR=0.95, 95% CI 0.73–1.25, P=0.72）。漏斗图未发现明显的发表偏倚。

术后48小时血清肌酐变化：5项RCTs（422例患者）报告了该指标。NaHCO₃组与对照组相比，血清肌酐变化无显著差异（MD=?0.66, 95% CI ?15.53至14.21, P=0.93）。研究间存在显著异质性（I² = 70%）。逐一剔除敏感性分析表明结果稳健。漏斗图对称，无明显发表偏倚。

亚组分析：按手术类型、给药时机、输注时长及剂量进行的亚组分析均未显示NaHCO₃对AKI发生率的显著影响。在高剂量亚组中观察到AKI风险增加的趋势（OR=1.31, 95% CI 0.98–1.73, P=0.07），但亚组间差异无统计学意义（P=0.11）。

安全性评估：两项RCTs（527例患者）报告了RRT需求，NaHCO₃未显著增加RRT风险（OR=0.73, 95% CI 0.30–1.77, P=0.49）。六项RCTs（1,162例患者）报告了全因死亡率，两组间无显著差异（OR=1.14, 95% CI 0.71–1.84, P=0.60）。但按随访时长进行的亚组分析显示，院内/30天死亡率亚组中NaHCO₃有降低趋势（OR=0.25, 95% CI 0.05–1.19, P=0.08），而90天死亡率亚组中则有升高趋势（OR=1.96, 95% CI 0.93–4.12, P=0.08），亚组间差异显著（P=0.02）。

讨论

本荟萃分析汇集了10项RCTs，评估围术期静脉输注NaHCO₃能否预防重大手术后AKI。结果显示，与对照液体相比，NaHCO₃未能降低AKI发生率（RR=1.02, 95% CI 0.86–1.21; P=0.81），研究间异质性较低（I² = 21%）。在反映术后早期肾滤过功能的48小时血清肌酐变化方面也未观察到改善（MD=?0.66 μmol/L, 95% CI ?15.53–14.21）。安全性结局，包括全因死亡率和RRT需求，两组间同样可比。亚组分析未发现手术类型、首次给药时机或输注时长对治疗效果有显著修饰作用，但高剂量亚组中观察到非显著的潜在危害趋势。总体而言，当前的随机证据不支持在重大手术患者中常规使用围术期NaHCO₃作为肾脏保护策略。

这种缺乏临床益处的现象与该疗法强大的生物学理论基础形成了对比。NaHCO₃被认为可通过纠正代谢性酸中毒、碱化肾小管尿液、改善血流动力学状态等机制发挥肾脏保护作用。然而，当代多中心RCTs始终未能证实其肾脏保护效果。生物学承诺与临床中性之间的差异可能源于以下几个因素：首先，重大手术后AKI是一种由低灌注、炎症、肾毒性暴露及氧化应激驱动的多因素综合征，单纯的碱化作用可能不足以在其他损伤刺激持续存在的情况下阻断这一级联反应。其次，纳入的试验纳入了异质性的手术人群，其中大多数患者术前并无代谢性酸中毒或已确立的肾小管损伤。如果NaHCO₃仅在酸性或高风险微环境中发挥肾脏保护作用，那么将所有患者合并分析将会稀释任何真实的信号，使其趋向于零。最后，AKI定义、基线肾功能及伴随液体方案的差异引入了临床异质性，可能掩盖了特定亚组的获益。

关于为何早期研究提示获益而近期RCTs未显示任何效果的问题，早期试验通常是单中心、开放标签且效力不足的，增加了随机误差和实施偏倚的风险。相比之下，现代试验采用了中央随机化、盲法结局判定及严格的液体方案，降低了噪音，但也揭示出即使存在效应量，也小于原先的假设。值得注意的是，在本荟萃分析中唯一提示潜在危害的研究使用了相对高剂量的方案，而点估计值最有利于NaHCO₃的研究规模较小且专注于长时间体外循环的心脏手术。这种模式表明，患者选择和给药背景可能比干预本身更为重要。对于非酸中毒患者，激进的钠负荷和快速碱化可能会矛盾地增加肾髓质渗透压应激、促进容量超负荷和电解质失衡，并使氧合血红蛋白解离曲线左移，所有这些都可能抵消任何理论上的肾小管保护作用。

亚组和敏感性分析提供了额外的机制见解。手术类型未改变治疗效果，提示无效结果在心脏和非心脏手术中均稳健，强化了AKI病理生理学共享的观点。同样，术前或术中给予NaHCO₃均未改变合并估计值，表明NaHCO₃介导的保护作用的“治疗窗口”——如果存在的话——可能比以前认为的更窄，或者一旦全身炎症级联反应被激活，损伤后的碱化已太晚而无法逆转肾小管损伤。关于输注时长，短期推注和延长输注产生了可比较的中性结果，表明仅仅延长暴露时间并不能克服用单一代谢调节剂治疗多因素损伤的根本局限性。观察到的剂量相关模式值得特别关注。尽管交互作用检验未达到传统统计学显著性，但高剂量亚组的点估计值提示AKI风险可能增加（OR=1.31, 95% CI 0.98–1.73, P=0.07），其上置信限延伸到了可能与危害相当的范围内。从生物学角度看，这是合理的：过量的NaHCO₃会导致高钠血症、容量扩张和碱血症，这可能会损害肾脏自身调节并加重而非减轻缺血性肾小管损伤。因此，应警惕高剂量或长时间输注NaHCO₃可能不仅无效，而且对血流动力学脆弱的围术期患者可能有害。

安全性结局需要仔细解读。NaHCO₃对RRT需求无显著影响这一点令人欣慰，因为它似乎并未使肾损伤恶化到需要透析的程度。然而，死亡率数据显示出一个探索性的时间依赖性模式：院内或30天死亡率的数值较低，而90天死亡率的数值较高，交互作用P值为0.02。这两个区间的置信区间都与1.0广泛重叠，且亚组规模较小，因此这种模式只能被视为产生假说。如果确实存在，一种推测性的解释是，早期纠正酸中毒可能短暂改善心肌性能和血流动力学，而长期的钠负荷或慢性碱血症可能在更长的随访期内促进容量潴留、血管僵硬或电解质紊乱。

本研究存在若干局限性。首先，除了两项大型心脏手术试验外，大多数非心脏手术研究是单中心的，样本量适中，这可能限制了结果的普适性。其次，缺乏个体患者数据可能是最重要的制约因素。如果没有按基线酸碱状态、术前伴有代谢性酸中毒的慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）或术中血流动力学损伤严重程度进行患者层面分层，就无法确定无效的合并效应是否掩盖了高风险、酸中毒亚组的真实获益。第三，轻微不良事件的报告很少，且围术期以外的长期肾脏结局鲜有报道，使得明确的安全性特征——尤其是在高剂量或长程方案下——未被完全阐明。最后，本结论主要基于心脏手术研究，不能推广至所有重大手术。

基于这些发现，研究人员提出了未来研究的重点。首先，大规模、多中心RCTs应针对术前存在代谢性酸中毒或已确立肾小管损伤的高风险手术人群，并根据糖尿病、心功能及基线估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）的存在情况进行患者层面亚组分析。其次，前瞻性研究应同时收集早期和远期死亡率、代谢生物标志物及电解质谱，以阐明任何时间依赖性安全性信号背后的机制，并确定最佳剂量-持续时间窗口。第三，未来的试验应采用标准化的AKI定义和针对高钠血症或碱血症的预设安全性停止规则，确保潜在危害与潜在获益一样被严格捕获。

总之，本荟萃分析发现，对于接受重大手术的患者，常规围术期静脉输注NaHCO₃与术后AKI发生率降低无关。然而，鉴于现有证据高度集中于心脏手术，将该结论外推至其他类型重大手术仍存在一定局限性。亚组分析表明，这种无效效果在手术类型、给药时机和输注时长上是一致的，而边界性的剂量相关危害信号值得警惕。除非未来的试验能够确定一个明确获得肾脏保护作用的高风险、酸中毒特定人群，否则临床医生不应仅为了预防AKI而使用NaHCO₃。在排除了使用研究特定AKI定义的研究后，其余研究间未观察到统计学异质性。尽管点估计值偏移到了无效假设的另一侧，但关联性仍无统计学意义，总体解释未变。这些发现表明，当分析仅限于使用既定AKI诊断标准的研究时，主要结论仍然稳健。碳酸氢钠对肾损伤的影响取决于临床环境。如果因纠正严重代谢性酸中毒而使用碳酸氢钠，则应仔细滴定输注时长和总剂量，并密切监测酸碱平衡和电解质水平，以避免容量超负荷、代谢性碱中毒和电解质紊乱的累积风险。