鼓室内糖皮质激素能否改善急性中耳炎相关感音神经性听力损失？——一项137例回顾性队列分析

《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》：Does local steroid therapy improve outcomes in acute otitis media with serous labyrinthitis? A retrospective analysis

　　

目的：感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss, SNHL）是急性中耳炎（acute otitis media, AOM）罕见但具有临床相关性的并发症。尽管鼓室内糖皮质激素（glucocorticoid, GC）治疗已在其他耳蜗前庭疾病中确立，但其在该背景下的疗效仍研究不足。本研究旨在回顾性评估鼓室内GC应用是否与急性中耳炎相关感音神经性听力损失患者临床结局改善相关。方法：对2014年1月至2024年11月诊断为AOM相关内耳受累的患者进行回顾性分析。按GC治疗方案分层：（1）鼓室内应用糖皮质激素（intratympanic application of glucocorticoids, IC）；（2）未鼓室内应用糖皮质激素（no intratympanic application of glucocorticoids, NIC）。根据手术引流方式和内耳受累严重程度进行亚组分析。主要终点为骨导纯音平均听阈（bone-conduction pure-tone average, BCPTA₄）改善。结果：共纳入137例患者（IC：44例，NIC：93例）。性别、患侧和主观改善在两组间无显著差异（均p > 0.08）。两组治疗后均显示显著听力改善（p < 0.001）。尽管在不同严重程度水平上数值趋势偏向NIC组，但两种治疗方式间BCPTA₄改善未观察到统计学显著差异（p = 0.8）；然而，非随机设计和基线组间差异限制了解释。在探索性分析中，鼓室置管（Ventilation Tube Insertion, VT）和CO₂激光鼓膜切开术（CO₂-laser myringotomy, LP）与显著听力恢复相关（p < 0.001）。结论：两种治疗方案（IC、NIC）均使AOM相关内耳受累患者听力显著改善。在这项非随机比较中，组间BCPTA₄改善未检测到统计学显著差异；然而，选择偏倚、基线不平衡和残余混杂可能掩盖了小治疗效应。这些发现不构成等效性证据。

论文解读：鼓室内糖皮质激素对急性中耳炎相关内耳受累听力结局的回顾性分析

研究背景：急性中耳炎（acute otitis media, AOM）是临床常见疾病。尽管广泛早期使用抗生素后AOM并发症日趋少见，但仍可出现需立即充分治疗的严重并发症，如急性乳突炎、面神经麻痹及潜在危及生命的颅内并发症。浆液性迷路炎（serous labyrinthitis）由炎症毒素扩散至内耳所致，形成AOM相关内耳受累；原文将其操作定义为单侧AOM伴听力学确认的感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss, SNHL；骨导阈值升高）且无其他病因，诊断基于临床和听力学标准，不要求影像确认。治疗包括对症、抗生素及中耳炎性液体引流；除常规鼓膜穿刺外，抗炎糖皮质激素（glucocorticoid, GC）用于支持毒性损伤毛细胞恢复。GC可全身或经鼓室内给药；鼓室内GC因避免全身副作用及动物模型中更高外淋巴水平，已在特发性突发性感音神经性听力损失中日益确立，但AOM伴SNHL的证据有限。因此，研究人员回顾性评估鼓室内GC是否与AOM相关SNHL临床结局改善相关。

研究人员开展了单中心回顾性分析，纳入成人AOM相关内耳受累患者，按GC方案分为鼓室内应用糖皮质激素组（intratympanic application of glucocorticoids, IC）和非鼓室内应用糖皮质激素组（no intratympanic application of glucocorticoids, NIC），并按手术引流方式和内耳受累严重程度进行亚组分析。主要终点为骨导纯音平均听阈（bone-conduction pure-tone average, BCPTA₄）改善。结论为两种方案均与显著听力改善相关，但非随机比较未检出BCPTA₄改善的统计学显著组间差异；选择偏倚、基线不平衡和残余混杂可能掩盖小治疗效应，该结果不构成等效性证据。其意义在于提示现有非随机证据不足以判定鼓室内GC的增量疗效或等效性，需前瞻性对照研究后方可指导临床实践。

关键技术方法（不超过250字）：样本来源于某大学耳鼻咽喉头颈外科2014年1月至2024年11月收治的成人AOM相关SNHL住院队列；166例有听力学记录，29例不符合纳排标准，最终137例（NIC 93例，IC 44例）。按GC方案IC/NIC分层；按中耳引流术式单纯鼓膜切开术（myringotomy without ventilation tube insertion, PZ）、鼓室置管（ventilation tube insertion, VT）、CO₂激光鼓膜切开术（CO₂-laser myringotomy, LP）及内耳受累严重程度三分位亚组分析；主要终点为BCPTA₄改善；采用Wilcoxon秩和、Fisher精确、Kruskal–Wallis、Kaplan–Meier/log-rank、Cox比例风险回归及逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）敏感性分析。

研究结果：
全研究人群的临床特征（Clinical characteristics of the entire study population）：描述性分析显示137例中女性64%、男性36%，女男比1.8:1；右耳55%、左耳45%；中位年龄46岁；就诊至干预中位1天；全身GC应用89%；NIC占68%、IC占32%；术式PZ 6%、LP 24%、VT 70%；术前BCPTA₄中位全队列29 dB，NIC 29 dB，IC 39 dB。
亚组临床特征（Clinical characteristics of the subgroups）：按术前BCPTA₄三分位，第一组5–23.8 dB（46例，中位19 dB，女性63%，右耳59%，年龄36岁，IC 24%，PZ 7%/VT 72%/LP 22%）；第二组23.8–36.2 dB（45例，中位29 dB，女性58%，右耳38%，年龄43岁，IC 18%，PZ 9%/VT 73%/LP 18%）；第三组37.5–75 dB（46例，中位46 dB，女性72%，右耳67%，年龄60岁，IC 54%，PZ 2%/VT 65%/LP 33%）。
全研究人群结局评估（Assessment of outcome in the entire study population）：65%报告主观听力改善，NIC 70%、IC 55%；不同手术引流方式间主观改善无显著差异（p=0.284）。并发症10%，其中超感染36%、通气管脱位21%，脱管取出占并发症21%，2例需鼓室成形翻修；NIC 9.7%与IC 9.1%无显著差异；VT组并发症13%最高，LP和PZ无并发症。术后BCPTA₄中位first 25 dB、final 21 dB，均较术前显著改善（p<0.001）；NIC为24/19 dB，IC为32/24 dB。全队列中位绝对改善?8 dB，NIC?8 dB、IC?6 dB（p=0.754）；PZ?5 dB、LP?4 dB、VT?8 dB（p=0.270）。改善者中位改善时间（time to improvement, TTI）全队列7天，NIC 5.5天、IC 9.0天；PZ 15.0天、LP 14.5天、VT 3.5天。
三分位亚组结局评估（Assessment of outcome in the tercile subgroups）：第一组46例，主观改善67%，术后final 11 dB，绝对?4 dB，相对?29%；第二组45例，主观改善67%，final 21 dB，绝对?9 dB，相对?29%；第三组46例，主观改善61%，final 36 dB，绝对?9 dB，相对?20%。
主队列统计评估（Statistical evaluation of the main cohort）：性别和患侧无显著差异（均p>0.7）；主观改善和并发症无显著差异（p=0.088，p=1.0）；年龄和预处理类型有显著差异（p=0.002，p<0.001）；术前和术后BCPTA₄组间有显著差异（p=0.002，p=0.012）；两组内均显著改善（NIC p<0.001，Cohen’s d=0.94；IC p<0.001，d=0.79）；相对或绝对BCPTA₄变化组间无显著差异（p=0.325，p=0.754）；TTI未加权Cox回归无显著差异（HR=0.78，95% CI 0.44–1.37，p=0.38），IPTW后仍不显著（HR=1.10，95% CI 0.66–1.84，p=0.73）。
亚组统计评估（Statistical evaluation of the subgroups）：三分位组术前术后BCPTA₄差异显著（均p<0.001）；年龄、患侧和治疗方式差异显著（p<0.001，p=0.014，p<0.001）；主观改善和并发症无显著差异（均p>0.8）；绝对差与0显著（p=0.008），相对差无显著（p=0.917）。按手术方式探索，VT和LP术后BCPTA₄显著改善（均p<0.001），PZ无显著改善（p=0.059，n=8需谨慎）；不同术式绝对或相对改善无显著差异（p=0.270，p=0.231），VT并发症显著更高（p<0.001）；跨手术和三分位亚组，治疗方式间绝对改善无显著差异。

讨论部分总结：原文指出AOM管理以对症和指征性抗生素为主，保守治疗失败或出现并发症时需手术；伴SNHL时辅以抗炎GC。鼓室内GC在多种前庭耳蜗疾病中已建立，但AOM伴SNHL证据有限。主观改善65%，NIC数值较高但无统计学意义，不能解释为临床优越；重复注射的治疗负担及心理应激可能影响主观感受，Ajduk et al.报告心理应激与突发SNHL恢复较差相关。听阈总体及组内显著改善，NIC效应量略大；组间无显著差异，NIC数值趋势缺乏统计支持，可能反映基线差异，不能解释为无治疗效应或等效。IC组更老、基线听力更差、全身GC更少，提示适应证混杂；IPTW结果类似；研究未设计且把握度不足检测等效或非劣。IC需重复鼓室内给药，可能延长住院或复诊；NIC术后全身GC便于早出院；治疗相关压力未评估。圆窗膜方面，鼓室内给药后外淋巴高浓度主要在非炎症实验模型证实；圆窗膜转运受分子性质和膜通透性影响，急性炎症可能改变通透性，后期膜增厚可能降低扩散；本研究未测药物浓度或圆窗通透性，不能作药代结论。并发症总体和翻修无显著差异；VT并发症显著高于LP/PZ；多数炎症自限，2例VT后持续鼓膜穿孔需鼓室成形；VT并发症高可能反映病例选择和疾病严重程度而非技术本身；VT在所有严重度三分位最常用65–73%。听力改善无术式差异，VT较高并发症提示长期中耳通气未必有利；CO₂激光鼓膜切开可考虑作为短期引流替代，但需前瞻研究；亚组小，结果属假设生成。局限性包括回顾性选择和信息偏倚、不能因果推断；非随机适应证混杂；抗生素暴露无法可靠重建；全身GC非方案化；诊断、干预时机和治疗协议存在变异；TTI受随访听力图时间影响，为访视驱动和区间删失；样本量尤其亚组把握度有限；单中心三级转诊医院外推受限，存在转诊偏倚。
研究结论翻译：在这项回顾性非随机队列中，两种方案均与AOM和内耳受累患者听阈显著改善相关。尽管无统计学意义的数值趋势偏向NIC组，但未观察到统计学显著差异。这些趋势可能反映基线不平衡而非真实治疗效应。BCPTA₄改善未观察到统计学显著组间差异。鉴于基线不平衡和残余混杂，这不应解释为鼓室内GC无增量效应证据，也不应解释为等效。需要前瞻性对照研究后方可指导临床实践。探索性分析中，各引流方式听力学结局相当，而VT置入与更高并发症率相关；鉴于亚组小，这些发现应视为假设生成，需前瞻性确认后方可指导临床实践。