序贯经动脉放射栓塞联合阿替利珠单抗加贝伐珠单抗可改善晚期肝细胞癌患者生存

《European Radiology》：Sequential transarterial radioembolization and atezolizumab plus bevacizumab improves survival in advanced hepatocellular carcinoma

　　

**摘要**

**背景**：钇-90经动脉放射栓塞（TARE）联合免疫检查点抑制剂已被探索作为晚期肝细胞癌（HCC）的潜在治疗策略；然而，支持其在当前标准系统治疗基础上联合应用的证据仍然有限。研究人员旨在比较接受TARE后序贯阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（TARE–Atezo/Bev）治疗与单独Atezo/Bev治疗的晚期HCC患者的临床结局。

**材料与方法**：这项回顾性队列研究纳入了2018年至2025年间在单一三级医院接受单独Atezo/Bev或TARE–Atezo/Bev治疗的未经系统治疗的晚期HCC患者。采用倾向性评分匹配（PSM）和逆概率治疗加权（IPTW）对基线特征进行校正。主要结局为总生存期（OS），次要结局为无进展生存期（PFS）。

**结果**：共纳入156例符合条件的患者，其中Atezo/Bev组93例，TARE–Atezo/Bev组63例。在未匹配队列中，TARE–Atezo/Bev组的中位OS显著长于Atezo/Bev组（14.1个月对6.4个月；风险比=0.43，95%置信区间=0.29–0.63；p<0.001），PSM（p=0.01）和IPTW（p<0.001）校正后结果一致。尽管总体队列中两组PFS相当，但Child–Pugh A级（OS：14.6对7.1个月；PFS：7.7对6.3个月）或ALBI 1级（OS：21.4对8.3个月；PFS：8.1对5.7个月）的患者在TARE–Atezo/Bev组中OS和PFS均显著延长，校正后结果相似。

**结论**：在肝功能储备良好的晚期HCC患者中，序贯TARE–Atezo/Bev相较于单独Atezo/Bev可能改善生存。

**序贯经动脉放射栓塞联合阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗晚期肝细胞癌：生存获益与临床意义解读**

**一、研究背景与问题**

肝细胞癌（HCC）位居全球常见癌症第六位，亦是癌症相关死亡的第三大原因。超过半数患者在诊断时已处于晚期，失去根治性治疗机会而需依赖系统治疗。IMbrave150试验确立了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atezo/Bev）作为晚期HCC一线系统治疗的标准方案，但以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的联合方案客观缓解率仍仅约20%–30%，存在未满足的临床需求。经动脉放射栓塞（TARE）通过肝动脉将钇-90标记微球选择性递送至肝脏肿瘤，既往研究已证明其对不可切除HCC具有良好的肿瘤控制和潜在的根治效果，且较传统经动脉化疗栓塞（cTACE）具有更低的栓塞后综合征发生率。此外，TARE在合并门静脉癌栓（PVTT）的HCC治疗中亦显示潜在价值。然而，TARE联合系统治疗在晚期HCC中的证据尚不充分：SORAMIC试验显示TARE联合索拉非尼未显著改善总生存期（OS）；CA209-678单臂研究虽报告TARE联合纳武利尤单抗的客观缓解率达30.6%，但缺乏与标准一线方案的头对头比较。现有回顾性研究或因免疫治疗药物异质性、或因单臂设计和小样本而受限。因此，在真实世界中，TARE加入Atezo/Bev相较于单独Atezo/Bev能否改善临床结局仍不明确。本研究旨在利用单中心真实世界数据，比较TARE后序贯Atezo/Bev（TARE–Atezo/Bev）与单独Atezo/Bev治疗晚期HCC患者的疗效。

**二、研究设计与方法**

研究人员在首尔国立大学医院（SNUH）开展了一项回顾性队列研究，纳入2018年1月至2025年3月期间接受Atezo/Bev或TARE–Atezo/Bev治疗的连续晚期HCC患者。入组患者均为系统治疗初治，排除了既往接受过根治性治疗、多次cTACE、合并胆管癌或混合型肿瘤、TARE与Atezo/Bev间隔≥100天、5年内有其他恶性肿瘤或血清总胆红素≥3 mg/dL的病例。HCC诊断依据动态增强CT/MRI的典型影像特征或组织病理学确认。研究采用倾向性评分匹配（PSM）和逆概率治疗加权（IPTW）校正组间基线差异，主要终点为OS（从指数日期至任何原因死亡或末次随访），次要终点为PFS（至影像学进展、死亡或末次随访），进展评估依据修改后的实体瘤疗效评价标准（mRECIST）。TARE相关不良事件按CTCAE 5.0版分级。统计分析采用Kaplan–Meier法、log-rank检验和Cox比例风险回归模型，并预设Child–Pugh分级、ALBI分级、肿瘤大小及PVTT分级等亚组分析。

**三、主要结果**

**（1）基线特征与倾向性校正**：共筛查457例患者，最终纳入156例，其中Atezo/Bev组93例，TARE–Atezo/Bev组63例。中位随访6.7个月。TARE–Atezo/Bev组中位TARE至Atezo/Bev启动间隔为37天。未匹配队列中，Atezo/Bev组年龄更大、PIVKA-II水平更高、最大肿瘤直径更大。PSM和IPTW校正后两组基线均衡性改善（除总胆红素外）。

**（2）TARE治疗特征**：84.1%的患者接受常规TARE，15.9%接受消融性TARE；中位递送活度3.4 GBq，靶肝中位吸收剂量175.0 Gy，中位肺分流分数2.8%，中位肺剂量5.1 Gy。6例（9.5%）因肺分流需减少剂量，1例（1.6%）行介入前栓塞。

**（3）主要终点OS**：未匹配队列中，TARE–Atezo/Bev组中位OS显著长于Atezo/Bev组（14.1对6.4个月；HR=0.43，95%CI=0.29–0.63，p<0.001）。PSM（HR=0.57，p=0.01）和IPTW（HR=0.48，p<0.001）校正后仍显著。多因素Cox分析显示TARE–Atezo/Bev是降低死亡风险的独立因素（aHR=0.40，p<0.001），而ALBI 2/3级、多发肿瘤和PVTT（Vp1–3及Vp4）为独立危险因素。

**（4）次要终点PFS**：未匹配队列中，TARE–Atezo/Bev组PFS较长（7.5对6.3个月；HR=0.65，p=0.04）。PSM校正后呈获益趋势但未达统计学意义（HR=0.73，p=0.21），IPTW校正后显著改善（HR=0.66，p=0.04）。多因素回归中TARE–Atezo/Bev与更长PFS独立相关（aHR=0.66，p=0.048），多发肿瘤为进展的独立危险因素。

**（5）亚组分析**：在Child–Pugh A级患者中，TARE–Atezo/Bev组中位OS（14.6对7.1个月）和PFS（7.7对6.3个月）均显著优于单独Atezo/Bev组，且经PSM、IPTW校正后仍显著。在ALBI 1级患者中，TARE–Atezo/Bev组中位OS（21.4对8.3个月）和PFS（8.1对5.7个月）均显著延长。ALBI 2级、肿瘤≥5 cm及PVTT Vp0–3患者中OS亦显示获益，但ALBI 2级和肿瘤≥5 cm患者的PFS无显著差异。

**（6）微球类型比较**：TheraSphere（26例）与SIR-Spheres（37例）在OS（HR=1.12，p=0.72）和PFS（HR=1.10，p=0.75）上均无显著差异。

**（7）TARE相关不良事件**：63例中14例（22.2%）发生≥3级不良事件，最常见的3级事件为淋巴细胞计数降低（20.6%），AST和ALT升高各1例（1.6%），未观察到放射性肺炎，所有事件经保守处理均缓解。

**四、讨论与结论**

**讨论**：TARE–Atezo/Bev带来生存获益的机制可能与放疗的免疫调节效应有关。放疗可诱导肿瘤细胞死亡、释放肿瘤相关抗原、促进抗原提呈细胞活化和肿瘤特异性CD8⁺T细胞浸润，并激活I型干扰素信号和干扰素γ表达。放疗还可上调肿瘤细胞程序性死亡配体1（PD-L1）表达，而阿替利珠单抗通过阻断PD-1/PD-L1轴逆转T细胞耗竭。钇-90放射栓塞的转化研究显示其可在局部和全身水平激活自然杀伤（NK）和自然杀伤T（NKT）细胞，增强抗原提呈细胞活性。贝伐珠单抗作为血管内皮生长因子抑制剂可促进血管正常化和免疫细胞浸润。该联合策略可能将免疫“冷”肿瘤转化为炎症性免疫应答状态。本研究中总体队列Atezo/Bev组生存劣于IMbrave150试验，原因在于本研究入组患者中主门静脉侵犯（Vp4）比例（42%对15%）和AFP≥400 ng/mL比例（54.8%对38%）更高，且IMbrave150仅纳入Child–Pugh A级患者。ALBI 1级亚组中TARE–Atezo/Bev达到21.4个月的中位OS，提示肝功能储备良好的患者可从强化局部治疗联合免疫治疗中获益。研究局限性包括单中心回顾性设计、仅评估Atezo/Bev作为标准系统治疗（外推至其他ICI方案受限）、TARE技术差异及TARE与Atezo/Bev启动间隔未完全标准化。

**研究结论**：在晚期HCC患者中，TARE–Atezo/Bev相较于单独Atezo/Bev可改善生存，且在肝功能储备良好的患者中临床获益最为明显。这些发现提示TARE–Atezo/Bev策略可能为经过选择的、伴有显著肝内肿瘤负荷的晚期HCC患者提供有前景的治疗选择。需要大规模前瞻性研究来验证这些发现并进一步明确该策略在临床实践中的作用。