椎间盘退变与腰痛再生医学试验报告规范：ISSLS VERTEBRA倡议的建立与应用

《European Spine Journal》：The ISSLS VERTEBRA initiative: establishing reporting standards for regenerative medicine trials in disc degeneration and low back pain

　　

摘要专业翻译 目的：针对椎间盘退变（intervertebral disc degeneration, IDD）的再生医学（regenerative medicine, RM）临床试验日益受到关注且临床相关性不断提升，然而报告质量仍存在不一致且往往不完整的问题。试验方法学、生物制品规格、影像学标准及结局评估等关键细节经常报告不足，限制了研究的可重复性，并妨碍了对现有证据的解读。本研究旨在制定一项脊柱特异性报告规范，以支持作者、审稿人和读者产出透明且可解读的RM临床试验报告。 方法：研究采用三阶段流程建立基于共识的报告规范。首先，对已发表的采用椎间盘内生物治疗的RM试验进行系统评价，以识别反复出现的报告缺陷。其次，由国际腰椎研究学会（International Society for the Study of the Lumbar Spine, ISSLS）主办的专家焦点小组及后续国际调查生成并排序候选报告条目。第三，将最终确定的VERTEBRA清单应用于更新后的临床试验队列，以评估各预设领域的报告完整性。 结果：在36项符合条件的临床试验中，平均VERTEBRA完整度评分为53.8%，各研究间存在显著差异。在产品表征、方法学透明度、影像采集与分析、基线报告及缺失数据处理等方面持续观察到反复出现的缺陷。仅有少数研究引用了既有的报告规范。报告质量与期刊影响因子存在关联，但与地理区域或资金披露无关。专家投票显示对脊柱特异性报告工具的需求达成强烈共识，最终形成涵盖五个领域的50条目清单。 结论：VERTEBRA报告规范提供了一个结构化的、领域特异性的框架，以提升IDD的RM试验的透明度、可重复性和可解读性。该规范的采用有望提高稿件质量、强化同行评审，并提升指导未来IDD再生疗法开发与临床转化的证据可靠性。

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一、研究背景与问题

椎间盘退变（intervertebral disc degeneration, IDD）及其相关的腰痛（low back pain, LBP）是临床常见且负担沉重的疾病，针对其开展的再生医学（regenerative medicine, RM）临床试验数量正持续增加。这类试验需要大量的资金、后勤和患者投入，其产生的证据具有特殊价值。然而，当前RM试验的科学价值在很大程度上受到报告不完整和不一致的削弱。试验设计、统计分析、干预表征和结局报告等关键细节经常描述不足甚至完全缺失，严重妨碍了研究结果的解读、可重复性和可比性。

尽管CONSORT、SPIRIT和STROBE等通用报告规范已在许多医学领域显著改善了临床试验的设计与报告质量，但这些框架未能充分涵盖再生性脊柱干预的独特特征，包括生物制品表征、操作特异性技术细节、影像学评估和脊柱特异性结局指标。因此，重要信息经常被不一致地报告或被完全忽视，严重威胁数据可靠性及其转化潜力。此外，报告不完整还引发伦理关切——参与试验性治疗并承担风险的研究参与者理应获得最大程度的严谨和透明的知识产出。加强报告标准对于最大化研究投资价值、保护患者以及推动脊柱领域RM的发展至关重要。

二、研究设计与主要结论

针对上述问题，研究人员开展了一项多阶段倡议，旨在建立基于共识的报告框架。首先，对已发表的IDD的RM试验进行系统评价以识别常见报告缺陷；其次，在ISSLS主持下召开国际专家研讨会，识别并排序被认为对RM脊柱试验至关重要的报告要素；最终形成了VERTEBRA（Vision for Excellence in Reporting on Trial-based Evidence for Biologic and Regenerative Approaches）报告规范，并将其应用于更新后的临床试验证据体以评估当代报告质量。

研究得出以下主要结论：在36项符合条件的临床试验中，平均VERTEBRA完整度评分仅为53.8%，各研究间差异显著。仅有5.6%的研究达到75%以上的完整度，而超过三分之一的研究评分在50%或以下。反复出现的缺陷集中在产品表征、方法学透明度、影像采集与分析、基线报告及缺失数据处理等方面。报告质量与期刊影响因子存在一定关联，但与地理区域或资金披露无关。VERTEBRA完整度评分与初始筛查时的主观质量评分显著相关，支持该清单捕捉感知报告质量的能力。该研究的重要意义在于开发了首个脊柱特异性的RM临床试验报告规范，为提升该领域研究的透明度、可重复性和可解读性提供了实用框架。

三、关键技术与方法

研究人员采用了三阶段流程建立共识性报告规范。第一阶段，依据PRISMA指南开展系统评价，检索PubMed/MEDLINE、Scopus、EMBASE、CENTRAL、CINAHL和ClinicalTrials.gov数据库（自建库至2025年4月），由两名评审者独立筛选，最终纳入31项已发表的临床试验报告。第二阶段，在2025年ISSLS年会（美国亚特兰大）上举行开放焦点小组，利用Wooclap实时收集候选报告标准，随后通过在线调查（Google Forms）向ISSLS成员和外部专家发放问卷，25名专家参与评分，条目以“必备”或“重要”获得≥80%同意率予以保留。第三阶段，将最终确定的50条目VERTEBRA清单应用于更新后的系统评价队列（检索延伸至2025年10月24日，新增5项研究，共36项），由三名评审者独立评估，采用“是”（2分）、“部分”（1分）、“否”（0分）或“不适用”计分，计算总体报告完整度百分比。统计分析使用GraphPad Prism和JASP软件，采用Spearman秩相关、单因素方差分析、Mann-Whitney U检验及组内相关系数评估评审者间信度。

四、研究结果

系统评价临床试验质量：初始检索获得14,024条记录，去重后余9,765条，经筛选和资格评估后纳入31项临床试验报告。在2011至2024年间发表的试验中，报告质量持续受限。超过三分之一的试验为对照研究（12/31），但仅29.0%纳入安慰剂或假手术对照。细胞疗法是最常研究的干预类型，占所有产品的35.5%，若计入联合方法则达71.0%，其次为生物材料和富血小板血浆（platelet-rich plasma, PRP）。随访时间从6个月至9年不等，显示研究设计存在显著异质性。共有1,731名参与者接受RM相关干预，315名参与者被分配到对照或标准治疗组。仅有2/31的研究引用了CONSORT或SPIRIT等既有报告规范，仅7项研究报告了前瞻性效能计算，15项进行了前瞻性注册。在10项随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）中，3项未描述随机化程序，8项盲法研究中仅2项报告了分配隐藏。资格标准的定义常不完整，BMI、吸烟状况和精神病史等关键参与者特征频繁缺失。干预报告普遍缺乏注射体积、浓度、治疗节段、递送设备及术后建议等细节。结局报告不一致，最小临床重要差异（minimal clinically important difference, MCID）阈值使用有限，影像学终点和不良事件记录稀疏，缺失数据处理和统计报告不充分。

专家投票与共识形成：25名专家完成在线调查，其中56%为临床医生，40%为研究人员或科学家。地域分布相对均衡，欧洲占36%、亚洲占28%、北美占28%，无非洲或南美洲附属机构的受访者。64%的受访者拥有10年以上脊柱相关经验，72%报告有RM临床试验经验。在评价清单条目之前，受访者被要求评估当前RM脊柱试验的总体报告质量，大多数（64%）评为差，28%评为可接受，无人认为良好。除三个条目外，所有提议条目均达到≥80%的“必备+重要”同意率。最终共识会议保留了BMI或体重标准报告（76%同意率，低于预设阈值），而排除了激发性椎间盘造影（52%）和手术医生身份识别（76%）。参与者还建议在可行时将匿名影像数据集存入公开可访问的存储库。最终VERTEBRA清单包含50个条目，组织为五个领域：患者、方法学、产品、基线和结局。

更新系统评价与VERTEBRA评估：更新后的检索新增5项符合条件的试验，共36项研究可供VERTEBRA评估。多项条目显示出较高的报告完整度，特别是治疗部位说明（34/36）、症状持续时间（30/36）以及避免无影像证据支持的再生声明（28/36）。相比之下，制造商信息、终板完整性标准、产品半衰期、心理健康资格标准及匿名影像数据集的存放报告极为罕见。人口统计学报告缺陷主要归因于吸烟状况的遗漏。基线影像评估、影像采集参数和产品个体化也报告不一致。仅3项研究明确引用了CONSORT等既有报告规范。VERTEBRA平均报告完整度评分为53.8±10.9%，仅2项研究（5.6%）达到至少75%的完整度，8项（22.2%）在60-75%之间，而超过三分之一（14/36，38.9%）评分在50%或以下。报告完整度在有或无资金利益冲突声明的研究之间大体相似，而无资金披露的研究通常得分较低。未观察到明显的区域差异，但欧洲研究略有较高得分趋势。期刊影响因子与报告完整度呈中等关联，高影响因子（>5.0）期刊显著优于低影响因子（<2.5）期刊。引用既有报告规范的研究倾向于获得更高分数。VERTEBRA完整度评分与初始筛查时分配的主观质量评分显著相关（r=0.6101，p<0.0001）。评审者间信度极佳，个体评审者一致性高（ICC(3,1)=0.969，95% CI 0.948–0.983），三人平均评分的可靠性同样很高（ICC(3,3)=0.990，95% CI 0.982–0.994）。

五、讨论与结论

讨论总结：VERTEBRA是首个脊柱特异性的RM临床试验报告规范，通过ISSLS社区内的专家共识建立，补充了CONSORT、SPIRIT和STROBE等既有指南。该框架涵盖方法学、患者选择、产品和操作表征、基线评估及结局五个领域。应用VERTEBRA清单显示平均报告完整度仅53.8%，表明当前文献存在实质性缺陷。鉴于RM疗法的生物学和技术复杂性，这些缺陷限制了可重复性、证据综合以及准确判断观察到的结局是否归因于干预本身或研究特定因素的能力。VERTEBRA的重点之一是患者选择和疾病表征的透明报告，因为再生疗法本质上依赖于递送部位的生物学环境，治疗反应可能因患者特征、疾病严重程度和靶向的潜在病理而异。产品与递送操作的透明报告是另一核心目标，VERTEBRA聚焦于理解、评估和再现干预所需的最少信息，包括生物学原理、产品特征和递送方法。基线特征的全面报告同样至关重要，应包括年龄、性别、BMI、吸烟状况、症状持续时间、基线疼痛和残疾评分及受累节段数等关键变量，并应在组间进行比较。结局报告仍是关键改进领域，应报告所有随访时间点的疼痛、残疾及其他关键结局指标，采用适当的集中趋势和变异度度量。影像学结局需特别关注，因为再生本质上是一种结构性声明，再生活性或退变缓解的证据不应仅依赖临床改善，而应得到客观且清晰量化的影像学发现支持。不良事件的全面报告同样重要，应描述不良事件的性质、频率和严重程度并在组间比较。该研究存在若干优势，包括通过国际专家共识过程开发首个脊柱特异性RM试验报告框架，并将其应用于当代已发表证据体。局限性包括：RM、IDD表型、影像学生物标志物和临床试验方法学持续快速演变，VERTEBRA应被视为需要定期更新的活框架；方法学未采用正式德尔菲过程，未来迭代可能受益于更广泛的利益相关者参与；VERTEBRA开发所依据的文献与其初始应用之间的重叠可能引入确认偏倚。

结论翻译：最终，再生性脊柱医学若无透明、可重复和可解读的证据，便无法成熟为临床学科。VERTEBRA的制定并非作为静态清单，而是作为一个活框架，旨在随领域发展而演进，强化方法学严谨性，提高研究间可比性，并最大化RM试验所产生数据的科学和伦理价值，从而支持指导患者照护的证据获得更大信心。