编辑推荐：
林奇综合征（Lynch syndrome, LS）是最常见的遗传性癌症易感综合征之一，由错配修复（mismatch repair, MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）和EPCAM基因的致病性变异（pathogenic variants, P
林奇综合征（Lynch syndrome, LS）是最常见的遗传性癌症易感综合征之一，由错配修复（mismatch repair, MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）和EPCAM基因的致病性变异（pathogenic variants, PVs）引起。遗传林奇综合征相关基因致病性变异的个体，其结直肠癌、子宫内膜癌及若干其他癌症类型的终生风险增加。林奇综合征相关癌症的风险随受累基因及同一基因内部而异，尤其是低外显率基因。这给临床医生为患者及家庭提供准确的癌症风险估计并确定个体化监测方案带来挑战。使该挑战更为复杂的是，研究设计和潜在偏倚可能产生不同的风险估计。在本综述中，研究人员呈现最新的林奇综合征癌症风险估计，并讨论研究设计如何影响这些风险估计。
引言：林奇综合征（LS）由错配修复（MMR）基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2及EPCAM的致病性变异（PV）引起，是最常见的遗传性癌症综合征之一，约影响1/279–1/550个体。LS可增加结直肠癌、子宫内膜癌、结肠外胃肠道肿瘤、泌尿系统肿瘤、卵巢癌、脑肿瘤及皮肤肿瘤等终生风险；前列腺癌、乳腺癌及其他肿瘤风险仍有争议，部分可能具有基因依赖性。高外显率MLH1和MSH2（包括EPCAM缺失所致表观遗传沉默）相关风险通常高于低外显率MSH6和PMS2，指南已建议按受累基因进行个体化监测。历史上基于严格Amsterdam标准家系估计的风险较高；随着非严格标准人群及一般人群基因检测扩展，LS相关癌症风险估计有所降低。年龄、性别、地区、低效或降低外显率变异、遗传或家族修饰因素，以及监测、手术、体力活动、体质量指数和阿司匹林使用等暴露均可影响风险估计。遗传综合征癌症风险可通过回顾性或前瞻性队列、病例对照等设计估计；绝对累积风险（外显率）常用于患者咨询，相对风险用于反映关联强度，但可能受确认偏倚和健康志愿者偏倚影响而高估或低估风险。本综述重点纳入荟萃分析及近期大样本研究。
研究设计、潜在偏倚与风险估计：研究设计与潜在偏倚：理想设计为大型、前瞻性、纵向、基于人群、覆盖全部LS基因并验证数据完整性和质量的研究，但常不可行。多数已发表LS癌症风险研究为回顾性，患者常因强烈个人或家族史被确认，低外显率基因代表性不足；确认偏倚可导致风险高估，改良分离分析或基因型限制似然法可校正，但并非所有研究均校正，校正后风险通常较低。回顾性研究常使用未经核实的参与者报告家族史，可能不准确或错误分类，例如子宫内膜癌与卵巢癌混淆，且亲缘关系越远报告越不准确。监测和手术亦可偏倚风险估计。基于人群或实验室的队列可回顾性研究较大人群；基于人群研究可能因健康志愿者偏倚而低估风险，LS在人群研究中较既往估计少见，且MSH6、PMS2变异相对更多；实验室队列可提供经证实PV个体风险，但受检测指征及申请单个人和家族史不完整影响。前瞻性研究可实时收集并核实癌症诊断等信息，较回顾性研究更准确，但数据可能不完整、错误分类或失访，监测和手术同样影响外显率估计；前瞻性LS数据库（PLSD）是迄今报告LS癌症风险的最大前瞻性研究。荟萃分析可综合个体研究、扩大样本、按基因、年龄、性别及地区评估风险并解决研究间矛盾，但受纳入研究质量、发表偏倚和异质性限制。风险估计：绝对风险即外显率，表示PV携带者在特定时间发生癌症的可能性，常用于咨询和确定监测起始；相对风险比较突变携带者与非携带者，反映风险强度，但不直接提供终生患癌概率。本综述在可得时纳入按癌症类型、基因、性别和地区报告的绝对与相对风险。
结直肠癌：结直肠癌（CRC）是LS最常见癌症，可具有黏液性、淋巴细胞浸润或印戒细胞等组织病理特征，同时性和异时性癌更常见，且更常位于右侧；多数研究未区分组织学类型或部位，以下报告首发性CRC风险。累积风险：Campoy等荟萃分析按研究设计分层，多数为回顾性研究，并纳入基于人群研究和PLSD前瞻性队列；未校正确认偏倚的回顾性研究常报告更高风险，有时置信区间不重叠；前瞻性研究风险与基于人群研究相近或略高；PMS2和MSH6 PV携带者CRC风险低于MLH1和MSH2，且在各研究类型中一致。Jenkins等仅纳入MLH1和MSH2 PV携带者，按十年年龄段计算未来5年CRC风险，各年龄组均高于一般人群，男女风险在50余岁达峰，男性约14%、女性约8.7%预计诊断CRC，而一般人群分别为0.62%和0.42%，60余岁和70余岁风险下降。Wang等基于10项研究估计MLH1、MSH2和MSH6终生累积风险，男性通常高于女性，MLH1/MSH2高于MSH6。相对风险：基于人群的All of Us和BioMe研究分别报告LS占0.3%和0.2%，CRC见于10.9%和4%的LS携带者；北美实验室队列中25,408例CRC患者7.6%具有LS基因PV，最常见MLH1和MSH2各2.3%，EPCAM PV者13/34（38%）诊断CRC；该队列CRC相对风险低于国际错配修复联盟回顾性研究。大型跨国回顾性研究按基因、年龄、性别和洲报告CRC风险，男性通常更高，40岁时性别差异更明显，不同洲间风险存在差异，提示除突变基因和性别外其他因素亦参与。
子宫内膜癌：LS中最常见子宫内膜癌（EC）组织学类型为子宫内膜样癌，亦可见透明细胞癌、浆液性乳头状癌和恶性混合性苗勒管肿瘤；估计累积和相对风险时通常合并亚型。累积风险：Campoy等荟萃分析显示MLH1、MSH2和MSH6携带者EC风险相近，PMS2携带者较低，且在各研究类型中一致；50岁以下女性MSH6 PV携带者EC罕见（0.9%）。一项纳入10项研究、逾12,000例女性LS的荟萃分析报告妇科和乳腺癌风险，报告患病率而非累积风险；LS携带者EC总患病率20%，MSH2（21%）和MSH6（18%）高于MLH1（11%）和PMS2（8%）；该研究比较不同LS基因间EC优势比，发现MSH6携带者EC估计风险最高（1.46，95% CI 1.02–2.04）。相对风险：基于人群研究中EC为9.3%–18%；实验室队列中所有MMR基因EC风险均升高，MLH1、MSH2和MSH6相近，PMS2较低；19,328例EC中1153例（5.96%）检出PV，最常见MSH6（1.6%）。
结肠外胃肠道肿瘤：LS与胃癌、小肠癌、胰腺癌和胆道癌等结肠外胃肠道肿瘤相关。胃：系统综述和荟萃分析纳入1项前瞻性PLSD和12项回顾性研究计算胃癌汇总风险比；PLSD中MLH1和MSH2 PV携带者胃癌风险高于MSH6和PMS2；PMS2仅6例报告，无法计算相对风险；男性胃癌风险高于女性（RR 2.8，95% CI 2.2–3.6）；胃癌家族史（RR 3.5，95% CI 2.0–5.8）和幽门螺杆菌（H pylori）感染史（RR 2.8，95% CI 1.2–6.8）亦与风险增加相关；作者未评估多因素联合风险或报告累积风险，限制结果应用；胃癌风险地区差异大，亚洲等高危地区应重视。Campoy等荟萃分析中男性MLH1携带者胃癌累积风险最高，MSH6和PMS2校正确认偏倚研究无法计算。两项回顾性队列报告胃癌风险升高，男性70岁累积风险6.7%（95% CI 3.1–10.3）高于女性2.6%（95% CI 1.1–4.1）；实验室队列1,059例胃癌中39例（3.68%）为LS，最常见MLH1和MSH2，MSH6和PMS2与胃癌风险增加无关；MLH1 PV者胃癌风险高于上述荟萃分析（RR 1.8，95% CI 1.4–2.3）。小肠：PLSD中MLH1和MSH2小肠癌累积风险升高，MSH6和PMS2校正确认偏倚研究无法计算；回顾性研究标准化发病比（SIR）为10.54（95% CI 5.9–17.35）；男性70岁累积风险12.0%（95% CI 5.7–18.2）高于女性3.9%（95% CI 1.2–6.5）；实验室队列和人群研究因效能低无法计算。胰胆：荷兰全国性回顾性研究计算胰腺、壶腹部和远端胆管癌合并累积风险，MSH2和MLH1至75岁风险相近，分别为3.4%（95% CI 2.0–5.8）和3.0%（95% CI 1.5–5.8），MSH6仅1%（95% CI 0.3–2.7），PMS2携带者0/233未诊断该类癌；Campoy等荟萃分析校正确认偏倚的回顾性研究无法估计任何基因胰腺癌累积风险。美国两个学术登记处147个LS家系中20%至少1例胰腺癌，男性50岁前诊断占50%，女性22%；所有LS基因合并胰腺癌累积风险50岁1.3%（95% CI 0.31–2.23）、70岁3.7%（95% CI 1.45–5.88）；另一研究报告SIR 3.09（95% CI 1.69–5.18）。人群研究因效能低无法计算胰胆癌风险；实验室队列仅MSH2 PV与胰腺癌相关；PLSD中MLH1和MSH2胰腺癌风险高于MSH6，Campoy等仅报告女性MSH6携带者风险。
卵巢、泌尿系统、脑和皮肤肿瘤：卵巢癌：LS中常见组织学亚型为混合型、透明细胞癌和子宫内膜样癌，但多数研究未区分亚型。Campoy等荟萃分析中卵巢癌风险最高为MLH1和MSH2 PV携带者，50岁前相对少见；MSH6/PMS2因缺乏校正确认偏倚的回顾性研究，至70岁外显率稳健估计有限；PLSD中MSH2、MLH1和MSH6 PV携带者卵巢癌风险分别升高至13.4%、8%和6.3%。Karimi等荟萃分析报告女性LS携带者卵巢癌患病率5.7%，MSH2（6.1%）和MSH6（5%）最高，MLH1（2.5%）和PMS2（2%）较低；MSH2携带者相较其他LS基因风险最高，但置信区间跨1.0（1.35，95% CI 0.90–2.08）。实验室队列中MSH2卵巢癌相对风险最高，MLH1和MSH6亦显著；接受卵巢癌检测女性中1.29%为LS；BioMe仅1例女性LS卵巢癌，All of Us未报告，故人群研究未估计卵巢癌风险。泌尿系统癌：肾、肾盂、尿路上皮和膀胱癌可按单个或器官系统报告，组织来源可能误报，应谨慎解释。Campoy等荟萃分析中泌尿生殖道癌累积终生风险升高，主要见于MSH2 PV携带者；PMS2尿路上皮癌因数据不足无法计算，校正确认偏倚的回顾性研究无法估计所有基因膀胱癌风险。另一荟萃分析显示LS个体膀胱癌（RR 7.48 [3.70, 15.13]）和肾癌（RR 3.97 [1.23, 12.81]）风险较高，但未按性别或基因分层，而其他研究显示这些因素影响风险；回顾性研究中男性膀胱和其他尿路上皮癌70岁累积风险分别5.5（95% CI 2.7–8.3）和9.4（95% CI 4.6–14.1），高于女性3.5（95% CI 1.4–5.5）和6.0（95% CI 2.9–9.1）。人群研究中无LS个体尿路上皮癌史，未估计泌尿系统癌风险；实验室队列仅MSH2 PV与肾癌风险增加相关，接受肾癌检测者2.39%为LS；其他泌尿系统癌因效能低无法估计。脑：丹麦前瞻性登记处288个LS家系中41个（14%）发现脑癌，诊断年龄2–73岁，回顾性复核显示68%脑肿瘤患者为MSH2 PV，15%为MLH1或MSH6 PV，仅2%为PMS2 PV；最常见亚型为胶质母细胞瘤（56%）、星形细胞瘤（22%）和少突胶质细胞瘤（9%）；估计纳入2例双等位MSH6 PV所致结构性错配修复缺陷同胞和1例MSH6 PV合并MSH6意义未明变异儿童，可能高估MSH6杂合子脑癌风险；脑癌累积风险MLH1为0.5（95% CI 0.0–0.87）、MSH2为2.5（95% CI 1.66–3.36）、MSH6为0.8（95% CI 0.17–2.34）。实验室队列、人群研究及Campoy等校正确认偏倚回顾性研究因效能低无法计算脑癌风险；未校正偏倚回顾性研究中MSH2携带者脑癌风险最高，前瞻性研究中女性PMS2和男性MSH2最高但置信区间宽。皮肤：LS可发生良性和恶性皮肤肿瘤，皮脂腺肿瘤存在时称Muir-Torre综合征。9项不同设计研究、1569例皮脂腺肿瘤患者的荟萃分析显示，皮脂腺腺瘤患者0.8%–29.0%、皮脂腺癌患者6.6%为LS；男性LS携带者更易发生皮脂腺肿瘤，年轻患者更可能为LS。荷兰回顾性研究未纳入上述荟萃分析，报告8.2% LS PV携带者发生皮肤肿瘤；LS患者鳞状细胞癌和皮脂腺腺瘤风险高于一般人群（7.8 ± 2.6%），任何恶性皮肤肿瘤70岁累积风险21.1%（±4.5%）；MLH1/MSH2 PV者较MSH6/PMS2更易发生皮肤肿瘤（HR 4.21 [1.68, 10.5]）。人群研究、实验室队列及Campoy等校正确认偏倚回顾性研究因效能低无法计算皮肤肿瘤风险。
乳腺癌与前列腺癌：乳腺癌：Karimi等荟萃分析报告乳腺癌患病率11%，与一般人群相近；风险在通常认为低外显率基因中最高（MSH6 13%、PMS2 18%），高于高外显率基因（MLH1 4%、MSH2 8%）。Campoy等荟萃分析未计算校正确认偏倚回顾性研究中乳腺癌累积风险，前瞻性研究中为8%–12%，与一般人群终生乳腺癌风险相近。实验室队列173,945例乳腺癌女性中0.5%（891例）为LS，最常见PMS2（0.3%）；LS基因均未显著与乳腺癌风险增加相关；同一检测实验室合作研究亦报告LS乳腺癌风险未增加，但报告SIR而非优势比；该研究中多数MLH1和MSH2/EPCAM PV携带者因怀疑LS临床确认（53%），多数MSH6和PMS2携带者因怀疑遗传性乳腺癌和卵巢癌确认（79.2%），提示可能为偶然发现。前列腺癌：23项研究荟萃分析提示前列腺癌风险可能较一般人群增加2–3倍，但几乎所有研究为欧洲裔男性，可能不适用于所有种族，且未按突变基因区分；部分研究具有分子数据，报告微卫星不稳定（MSI）和MSH2/MSH6免疫组化（IHC）缺失，提示LS PV可能为前列腺癌基础病因；Campoy等未计算校正确认偏倚回顾性研究前列腺癌累积风险。235例男性LS研究中前列腺癌累积发生率38%（95% CI 27–50%）；MSH2/EPCAM PV男性总体和临床显著前列腺癌风险高于MLH1和MSH6；前列腺癌家族史增加风险（OR 3.00，95% CI 1.35–6.71）；MLH1或PMS2 PV男性诊断的前列腺癌均未显示IHC异常，提示可能为散发性癌；实验室队列和人群研究因效能低无法估计前列腺癌相对风险。
其他肿瘤：种系LS PV所致MMR缺陷已在多种非传统LS谱肿瘤中报告，提示所有MMR缺陷肿瘤无论来源均应提供种系LS检测，可能继续扩展LS表型。回顾性研究中肉瘤（SIR 2.13，95% CI 0.58–5.46）、肺癌（SIR 1.98，95% CI 0.88–4.94）、黑色素瘤（SIR 0.51，95% CI 0.10–1.48）、前列腺癌（SIR 1.16，95% CI 0.43–2.52）和乳腺癌（SIR 1.63，95% CI 0.98–2.28）与LS无关，但所有基因合并分析，不能显示单基因或出生性别风险；该研究亦未发现LS与膀胱癌相关（SIR 1.03，95% CI 0.41–2.11），与其他研究相反；甲状腺癌风险升高（SIR 2.81，95% CI 1.45–4.90），值得进一步研究。前瞻性研究报告14例肉瘤，MSH2 PV携带者风险最高（75岁累积发生率4.24%，95% CI 0.54–7.93），显著高于一般人群肉瘤风险。
结论：准确估计LS癌症风险仍具挑战，低外显率基因和少见LS癌症尤甚；研究设计差异要求谨慎解释和比较研究结果，累积发生率仍是患者沟通最清晰指标。基于人群研究提示LS广泛诊断不足，部分因多达80%病例由MSH6和PMS2 PV所致，其外显率较低、癌症发病年龄较MLH1和MSH2晚。MLH1和MSH2 consistently exhibit higher cancer risks，但子宫内膜癌例外，MSH6携带者风险相当；男性结直肠癌累积风险可能高于女性，但现行指南未反映该性别差异；MSH2 PV携带者可能更易发生非结直肠癌和非子宫内膜癌；EPCAM PV携带者非结直肠癌风险估计有限，即使大型队列亦如此。这些研究支持当前癌症筛查建议及LS为五种不同癌症易感综合征的观点。为进一步细化估计和改善管理建议，需大型、前瞻性、纵向、尽量减少偏倚、优先完整数据收集、使用核实个人和家族史并纳入低外显率PV携带者的研究；提供非结直肠癌和非子宫内膜癌及老年个体准确风险估计可指导筛查建议。迄今PLSD是LS癌症风险估计主要前瞻性数据来源，北美LINEAGE联盟等额外前瞻性联盟将提供世界其他地区风险估计。随着变异特异性癌症风险、多基因风险评分和环境修饰因素整合入风险评估，癌症风险估计将更复杂，但将使卫生专业人员未来能为LS患者及其家庭成员提供高度个体化癌症风险和监测建议。
