《Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology》：Clinical characteristics and long-term follow-up of extensive macular atrophy with pseudodrusen-like appearance in Japanese patients
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## 摘要专业翻译
**目的**：描述日本队列中广泛性黄斑萎缩伴假性玻璃膜疣样外观（extensive macular atrophy with pseudodrusen-like appearance，EMAP）的临床特征及长期随访结果。
**方法**：
## 摘要专业翻译
**目的**：描述日本队列中广泛性黄斑萎缩伴假性玻璃膜疣样外观（extensive macular atrophy with pseudodrusen-like appearance，EMAP）的临床特征及长期随访结果。
**方法**：这项回顾性观察性研究分析了诊断为EMAP的日本患者，这些患者接受了遗传学检测，未检测到已知的遗传性视网膜营养不良或年龄相关性黄斑变性的致病性变异。患者接受了全面的眼科评估，包括多模态影像学（眼底自体荧光和光学相干断层扫描）和全视野视网膜电图（full-field electroretinography）。
**结果**：本研究纳入8例日本EMAP患者，其中男性5例，女性3例。平均随访时间为102.5（范围25～180）个月。平均最佳矫正视力在随访期间从0.18下降至1.08（最小分辨角对数，右眼）（logarithm of the minimum angle of resolution，logMAR）。75%的患者存在黄斑萎缩，87.5%的患者存在周边铺路石样变性。62.5%的患者杆细胞反应降低，62.5%的患者观察到闪烁全视野视网膜电图隐时延迟。纵向影像学提示少数病例出现表型改变，包括1例患者从以中央为主型进展为融合型。
**结论**：日本EMAP患者在长期随访期间表现出结构和功能异常，这些异常与超越黄斑区域的更广泛视网膜受累相一致。
## 论文解读
### 一、研究背景与问题
广泛性黄斑萎缩伴假性玻璃膜疣样外观（extensive macular atrophy with pseudodrusen-like appearance，EMAP）是一种罕见但近年来越来越多被诊断的视网膜疾病，于2009年首次被确立为独立的临床实体。该疾病主要影响中年人，其表型特征包括：后极部及中周边部弥漫性视网膜下玻璃膜疣样沉积物；光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）上弥漫性黄斑区视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）-Bruch膜（Bruch's membrane，BM）分离，或短波长自体荧光上表现为周围环绕RPE-BM分离的低自发荧光黄斑萎缩，或多叶状黄斑萎缩伴垂直叶状构型（或融合构型伴颞侧保留）；以及作为必需条件的遗传性视网膜营养不良（inherited retinal dystrophy，IRD）已知致病基因检测阴性。辅助特征包括常累及颞下象限的铺路石样变性和视网膜电图（electroretinography，ERG）功能异常。EMAP进展迅速，通常在十年内导致严重视觉损害，这一特点使其区别于年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）等其他黄斑疾病。
尽管EMAP在欧洲及其他西方人群（尤其是法国和意大利）中已有较为详尽的文献报道，但在亚洲队列中仍存在诊断不足的问题。现有研究主要集中于西方人群，遗传易感性和环境因素被认为在其发病机制中发挥核心作用。EMAP可能在不同地区表现出表型模式、进展速率和相关风险因素的差异，这凸显了开展区域性研究以增进对其流行病学和临床表现认识的必要性。此外，尽管横断面表型特征已有文献记录，但在西方队列中覆盖十年或更长时间的纵向数据仍然匮乏，疾病长期时间演进过程在很大程度上尚未被阐明。在日本，EMAP研究十分有限，临床医生在将其与AMD或其他视网膜营养不良进行鉴别时面临诸多挑战。长期观察资料的缺失阻碍了专门针对亚洲患者的分期模型的建立——亚洲患者可能表现出不同的人口学特征和进展模式。为解决这些问题，研究人员在一个随访时间长达15年的日本队列中，对EMAP的表型特征和进展模式进行了深入研究。
### 二、研究设计与技术方法
该研究为回顾性观察性病例系列，遵循《赫尔辛基宣言》原则，经名古屋大学医院机构审查委员会/伦理委员会批准（批准号：2020?0598）。研究纳入2023至2025年间在名古屋大学医院眼科就诊、临床诊断为EMAP且IRD或AMD遗传学检测未解明的患者，数据收集时间跨度为2010年8月至2025年12月（样本队列来自日本名古屋大学医院）。主要关键技术方法包括：（1）多模态眼底影像学评估，涵盖标准眼底照相、宽视野眼底照相、宽视野眼底自体荧光（fundus autofluorescence，FAF）成像及OCT（Spectralis
?，Heidelberg Engineering）；（2）基于ISCEV标准方案的全视野ERG，重点评估暗适应杆细胞反应和明适应30 Hz闪烁ERG隐时；（3）全外显子测序（whole-exome sequencing，WES）结合目标分析，针对RetNet数据库中视网膜疾病致病基因（包括TIMP3、C1QTNF5、ARMS2和HTRA1）进行检测，致病变异判定遵循J-IRD-VI指南；（4）基于宽视野影像将临床表型分为以中央为主型、以周边为主型和融合型三种亚型进行分析。
### 三、研究结果
**人口学和临床发现。** 研究共纳入8例日本EMAP患者，其中男性5例（62.5%），女性3例（37.5%），平均症状 onset 年龄为53.2±9.1岁，平均随访时间为102.5个月（最长180个月）。最终随访时（平均年龄67.8±6.7岁），平均最佳矫正视力从初诊时的0.18±0.21（logMAR，右眼）和0.17±0.18（logMAR，左眼）分别恶化至1.08±0.83（logMAR，右眼）和0.83±0.69（logMAR，左眼）。末次随访时，75%的患者存在黄斑萎缩，87.5%的患者存在远周边铺路石样变性。基线全视野ERG显示62.5%的患者杆细胞反应降低，62.5%的患者闪烁ERG隐时延迟。87.5%的患者存在夜盲，75%的患者初诊时即存在中心凹损伤，仅1例患者出现黄斑新生血管。6例（75%）患者伴有全身性合并症（包括糖尿病、高脂血症和心肌梗死）。3例（37.5%）患者有吸烟史，无患者有风湿热病史，无患者有AMD或青光眼家族史。
**表型分类。** 基于宽视野成像的表型分类在初诊时有4例患者可行，在末次随访时8例患者均可进行。初诊时，1例为以中央为主型，3例为以周边为主型，无融合型病例。末次随访时，1例为以中央为主型，5例为以周边为主型，2例为融合型。2例末次随访时归为融合型的病例均清晰观察到颞侧黄斑保留。这提示在纵向随访期间，EMAP表型并非静态不变。
**代表性纵向多模态影像学发现。** 多模态影像学揭示了表型转变背后的结构性变化。一例在2年随访期间（64至66岁）持续表现为以周边为主型的病例，初诊时眼底影像显示远周边萎缩，中心黄斑受累极轻，OCT显示外层视网膜结构相对保留但存在RPE-BM脱离。2年后，右眼黄斑区出现EMAP典型的垂直低自发荧光区域，但该区域尚未与周边变性区融合，仍保持以周边为主型模式，OCT仍确认存在RPE-BM分离——这一变化在宽视野眼底照相上难以察觉，但FAF清晰显示。更为重要的是，一例患者（N468）在5年随访期间（65至70岁）经历了从以中央为主型向融合型的转变：初诊时变性主要分布于中周边部，远周边低自发荧光区极少；至67岁时，变性从中周边向远周边区域扩展；最终随访时，颞下方远周边区域出现更密集的低自发荧光，并与黄斑病变融合形成融合型模式。OCT对应显示从初诊时RPE-BM分离但外层视网膜损伤相对轻微，进展为2年后外层视网膜变性加重，最终在70岁时中心凹出现纤维化改变。
### 四、讨论与结论
讨论部分指出，该研究描述了日本人群中首个EMAP病例系列。总体而言，日本患者与欧洲队列共享核心临床特征，包括双侧黄斑萎缩、广泛的假性玻璃膜疣样沉积物以及约十年间的进行性视力丧失。本系列中男性占比较高，但鉴于样本量小且为单中心设计，这一观察应视为探索性发现，不应解读为与欧洲队列存在人群水平差异。值得注意的是，既往日本文献中可能存在符合当前EMAP诊断标准的病例，但被归类为重度滴流样AMD或其他疾病实体，这反映了EMAP作为一个疾病概念在认识上的演进。电生理异常方面，相当比例的患者在结构改变看似局限时已出现杆细胞功能障碍和30 Hz闪烁隐时延迟，这有助于解释早期阶段眼底改变集中于后极部患者的夜盲症状。纵向多模态影像表明，目前使用的表型分类可能代表同一疾病连续谱的不同阶段而非独立亚型——以中央为主型可向融合型进展，周边受累是疾病进展的反映而非不同的表现形式。遗传学方面，缺乏明确的单基因致病原因提示EMAP可能涉及非单基因因素的复杂相互作用，包括环境因素、年龄相关易感性或表观遗传机制。研究局限性包括样本量小且来自单一中心、回顾性设计缺乏萎缩面积的标准化定量测量、影像采集在长期随访中具有异质性，以及遗传检测集中于已知视网膜疾病基因可能遗漏罕见或新型致病变异。未来需要更大规模、标准化影像评估、定量萎缩测量和多中心招募的研究来精确界定EMAP的自然病程。
研究结论为：该研究描述了日本EMAP患者的临床特征和长期随访结果。在该队列中观察到与超越黄斑的广泛视网膜受累相一致的结构和功能异常。部分患者还观察到描述性纵向表型改变。这些发现有助于提高亚洲人群中对EMAP的认识，并加深对其临床病程的理解。
