系统性硬化症与干燥病中动脉高血压与肾功能下降的纵向比较研究

《High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention》：Arterial Hypertension and Kidney Function Decline in Systemic Sclerosis and Sj?gren’s Disease: A Longitudinal Comparative Study

　　

**摘要**

**引言** 肾脏受累在系统性硬化症（Systemic Sclerosis，SSc）和干燥病（Sj?gren’s Disease，SjD）中日益受到重视。然而，高血压与这些疾病中肾功能下降之间的关联仍知之甚少。

**目的** 比较SSc与SjD患者随时间的肾功能变化；识别与临床相关肾功能下降相关的因素；并评估高血压与肾功能之间的关联是否在两种疾病中存在差异。

**方法** 研究人员回顾性分析了随访长达3年的SSc与SjD患者。肾功能采用估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）进行评估。临床相关的肾功能下降定义为eGFR降低≥10 ml/min。多变量逻辑回归分析识别了与肾功能下降相关的因素，包括诊断与高血压之间的交互作用。

**结果** 共纳入238例患者（SSc 114例，SjD 124例），SSc组中位年龄55岁（IQR 45–65），SjD组中位年龄57岁（IQR 48–66）。基线时，SSc患者的eGFR高于SjD患者，但随时间其eGFR下降幅度更大（中位数?6 vs ?2.1 ml/min，p < 0.05）。总体而言，33.8%的患者出现临床显著的肾功能下降。在多变量分析中，高血压与肾功能下降独立相关（OR 10.01，95% CI 3.51–28.56，p < 0.001），而诊断类别则无独立相关性。观察到诊断与高血压之间存在显著交互作用（OR 6.56，95% CI 1.03–41.69，p = 0.046），提示在SSc中高血压与肾功能下降的关联强于SjD。亚组分析中，高血压与SSc患者的肾功能下降显著相关，但在SjD患者中则无显著相关性。

**结论** 高血压与肾功能下降独立相关，且该关联在SSc中较SjD更为显著。上述发现有待前瞻性研究加以证实。

**论文解读：系统性硬化症与干燥病中高血压与肾功能下降的纵向比较研究**

**一、研究背景与目的**

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）和干燥病（Sj?gren’s disease，SjD）均为慢性自身免疫性疾病，可累及多个系统，其中肾脏受累日益受到重视。SSc中，最严重的肾脏并发症为硬皮病肾危象（scleroderma renal crisis，SRC），但除此之外，亚临床和进行性肾功能障碍在两种疾病中均逐渐被认识。SSc的肾脏受累主要由微血管功能障碍和血管病变驱动，导致肾循环的结构和功能改变；而SjD的肾脏受累相对少见，文献报道发生率不足10%，最常见的表现为淋巴细胞浆细胞浸润所致的肾小管间质性肾炎（tubulointerstitial nephritis，TIN），可导致远端肾小管酸中毒、电解质紊乱、肾结石和肾钙质沉着症等。尽管两种疾病在病理生理机制上存在差异，但关于SSc与SjD患者肾功能轨迹的直接比较数据仍然有限，尤其是在基线无晚期慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的患者中。此外，传统心血管危险因素尤其是高血压与这些人群肾功能下降之间的关联尚不明确。因此，本研究旨在：（a）比较SSc与SjD患者随时间的肾功能变化；（b）识别与临床相关肾功能下降相关的因素；（c）评估高血压与肾功能下降之间的关联是否在两种疾病中存在差异。

**二、研究设计与方法**

研究人员回顾性纳入了符合2013年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism，ACR/EULAR）分类标准的连续性成人SSc患者，以及符合ACR/EULAR分类标准的孤立性成人SjD患者。排除标准包括存在SRC、动脉粥样硬化、肾动脉狭窄及其他继发性高血压病因、肾小球肾炎、尿路梗阻、尿路感染、心力衰竭、肺动脉高压和恶性肿瘤。研究遵循《赫尔辛基宣言》原则。入组时评估性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、血清肌酐（serum creatinine，Cr），并使用慢性肾脏病流行病学合作研究（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI）公式计算估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。根据Le Roy等标准将SSc分为局限皮肤型（limited cutaneous SSc，lcSSc）和弥漫皮肤型（diffuse cutaneous SSc，dcSSc），并按欧洲硬皮病试验与研究组织（European Scleroderma Trials and Research，EUSTAR）指南评估疾病活动指数（disease activity index，DAI）。SjD患者使用EULAR干燥病疾病活动指数（EULAR Sj?gren's Syndrome Disease Activity Index，ESSDAI）评估系统疾病活动度。记录高血压和糖尿病病史。所有患者随访至多3年，评估肾功能。统计学分析包括连续变量的t检验或Mann-Whitney U检验、分类变量的卡方检验或Fisher精确检验。肾功能下降定义为随访期间eGFR变化（ΔeGFR），临床显著肾功能下降定义为eGFR降低≥10 ml/min。先进行单变量逻辑回归，再纳入年龄、基线eGFR、诊断（SSc vs SjD）、高血压及ACE抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARBs）治疗构建多变量逻辑回归模型。另构建包含诊断×高血压交互项的模型以评估效应差异，并在SSc和SjD亚组中分别进行多变量回归分析。结果以优势比（odds ratio，OR）及95%置信区间（95% CI）表示，p < 0.05为差异有统计学意义。

**三、研究结果**

**1. 基线特征与肾功能比较**

共纳入114例SSc患者（其中57例dcSSc，57例lcSSc）和124例SjD患者，两组在性别（女性84.2% vs 92.7%，p > 0.05）和年龄（中位数55岁 vs 57岁，p > 0.05）上匹配。高血压在SSc患者中占33.3%，在SjD患者中占28.6%（p > 0.05）；糖尿病在两组中分别占3.5%和6.7%（p > 0.05）。基线时（t0），SSc患者的血清Cr中位数显著低于SjD患者（0.7 mg/dl vs 0.77 mg/dl，p = 0.05），eGFR中位数显著高于SjD患者（94.5 ml/min vs 88.8 ml/min，p < 0.05）。随访3年时（t1），两组血清Cr和eGFR均无显著差异（p > 0.05）。

**2. 随访期间肾功能变化**

SjD患者在t1时血清Cr显著高于t0（0.80 mg/dl vs 0.77 mg/dl，p < 0.05），eGFR显著低于t0（86.8 ml/min vs 88.8 ml/min，p < 0.001），ΔeGFR中位数为?2.1 ml/min（IQR ?11.4;4.6）。SjD患者中，合并高血压者与不合并高血压者相比，eGFR中位数变化无显著差异（?4.9 ml/min vs ?1.9 ml/min，p > 0.05）。SSc患者在t1时血清Cr显著高于t0（0.8 mg/dl vs 0.7 mg/dl，p < 0.01），eGFR显著低于t0（90 ml/min vs 94.5 ml/min，p < 0.001），ΔeGFR中位数为?6 ml/min（IQR ?18; ?1）。SSc患者中，合并高血压者eGFR中位数变化显著大于不合并高血压者（?18 ml/min vs ?2 ml/min，p < 0.001）。SSc患者的ΔeGFR绝对值显著大于SjD患者（?6 ml/min vs ?2.1 ml/min，p < 0.05）。

**3. 肾功能下降的预测因素**

随访期间，80例患者（33.8%）出现临床相关肾功能下降（eGFR降低≥10 ml/min）。全局多变量逻辑回归模型（纳入诊断、年龄、基线eGFR、高血压、ACE抑制剂/ARB治疗）显示，高血压是肾功能下降的主要独立预测因子（OR 10.01，95% CI 3.51–28.56，p < 0.001）。年龄与肾功能下降轻度相关（OR 1.06/年，95% CI 1.00–1.11，p = 0.036），基线eGFR呈临界相关（OR 1.04，95% CI 1.00–1.07，p = 0.052）。诊断本身（SSc vs SjD）不独立相关（OR 1.80，95% CI 0.74–4.37，p = 0.196），ACE抑制剂/ARB治疗亦无显著相关性（OR 0.66，95% CI 0.18–2.40，p = 0.53）。

**4. 交互作用与亚组分析**

包含诊断×高血压交互项的模型显示，交互项具有统计学意义（OR 6.56，95% CI 1.03–41.69，p = 0.046），表明高血压与肾功能下降之间的关联在SSc患者中显著强于SjD患者。亚组多变量分析中，在SSc患者内，高血压与肾功能下降强相关（OR 49.43，95% CI 5.79–422.33，p < 0.001）；而SjD患者中，所评估变量均无独立相关性，高血压与肾功能下降的关联较弱且不显著（OR 2.46，95% CI 0.53–11.38，p = 0.251）。

**四、讨论与结论**

本研究发现，基线时SSc患者肾功能优于SjD患者，但在3年随访期间其肾功能下降幅度显著更大，最终两组肾功能趋于一致，提示SSc中肾功能不全进展更为迅速。高血压与肾功能下降强相关，且这种关联在SSc中尤为突出，交互作用显著。研究者认为，高血压可能并非独立的可改变因果驱动因素，而是反映潜在的血管或肾脏脆弱性，尤其在SSc中，弥漫性微血管功能障碍是疾病标志；高血压可能代表更晚期的血管受累。SSc中观察到的肾功能恶化可能反映内皮功能障碍、血管重塑和慢性缺血-再灌注损伤的累积效应。同时，研究者也指出，SSc患者肌量减少可能影响血清肌酐水平，从而夸大基线肾功能更好的表象。SjD患者的肾功能变化较为温和，与其以慢性TIN为主的惰性病程相符。诊断本身不独立预测肾功能下降，提示肾脏结局差异更与血管和血流动力学特征相关。研究局限性包括回顾性设计、缺乏纵向血压数据、肾功能事件数有限（尤其在SjD亚组）导致统计效能不足和置信区间宽。结论为：SSc和SjD的肾功能均随时间下降，且SSc下降更明显；高血压独立相关于肾功能下降，且该关联在SSc中更强；高血压可能作为SSc中血管和肾脏脆弱性增加的标志，而非独立的因果决定因素。前瞻性研究有待阐明高血压与肾病进展之间的因果关系，并确定血压控制能否改善肾脏结局。