头颈部癌放疗幸存者临床相关疲劳的患病率、危险因素及其与脑部危及器官剂量和基于体素分析的相关性：一项横断面观察研究

《Journal of Cancer Survivorship》：Fatigue in head and neck cancer survivors after radiotherapy?–?prevalence, risk factors, and radiation dose correlates

　　

目的：确定头颈部癌（HNC）幸存者中疲劳的患病率，并识别相关因素，包括其与脑部危及器官（OAR）放射剂量的潜在关联。方法：本横断面观察性研究纳入2005年至2023年间在一家三级癌症中心接受根治性放疗的幸存者。采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷（EORTC QLQ-C30）评估疲劳和健康相关生活质量（HRQoL）。剂量学分析评估疲劳与颅内OAR（脑干、小脑、后颅窝、延髓、垂体、基底节、海马）放射剂量之间的关联，包括基于体素的分析（VBA）。结果：共纳入158例患者。最常见肿瘤部位为口咽（38.6%）。从放疗结束至参与研究的中位时间为41个月（四分位距[IQR]，22–61）。平均疲劳评分为44.7（标准差[SD]，28.0），高于年龄和性别校正的德国一般人群疲劳水平（29.7）；51.3%的患者存在临床相关疲劳（≥39分）。疲劳与HRQoL呈负相关（ρ = ?0.59，p < 0.001），与心理痛苦呈正相关（ρ = 0.54，p < 0.001），与癌症复发恐惧呈正相关（ρ = 0.41，p < 0.001）。体能状态受损以及喉癌和下咽癌患者的疲劳评分更高。脑部OAR放射剂量和骨骼肌质量指数均与疲劳无关，VBA未发现相关亚区。结论：临床相关疲劳影响约半数头颈部癌幸存者。对癌症幸存者的意义：与脑部OAR剂量缺乏相关性提示，其他可能为多因素的躯体、心理和生活方式相关因素在疲劳发生中比所研究的放射相关脑部暴露发挥更核心作用。

研究背景与目的：疲劳是癌症幸存者最常见且负担较重的长期症状之一。头颈部癌（head and neck cancer，HNC）患者因多模式治疗、高症状负担及治疗后持续慢性功能损害，疲劳尤为突出，常较疼痛、吞咽困难或口干更令人痛苦。既有研究提示心理社会因素（痛苦、抑郁、焦虑）、临床因素（合并症、吸烟、治疗方式）与治疗后疲劳相关；部分研究提示脑部危及器官（organs at risk，OAR）剂量可能参与疲劳发生，但结果不一致。少肌症亦可能通过骨骼肌质量和功能下降、系统性炎症及身体韧性降低影响癌症相关疲劳。该研究旨在量化接受根治性放疗的头颈部癌幸存者疲劳患病率和严重程度，识别临床、心理社会及剂量学相关因素，尤其采用常规剂量体积指标和基于体素的分析（voxel-based analysis，VBA）评估脑部OAR剂量与长期疲劳的关联，并探索基线少肌症的作用。

关键技术方法：单中心横断面观察研究，样本来源于德国莱比锡大学医学中心（University Medical Center Leipzig）2005—2023年接受根治性调强放疗（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）或容积旋转调强放疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）的头颈部癌幸存者；2024年1月至2025年1月电话联系，最终158例纳入分析。采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷（EORTC QLQ-C30）评估疲劳和健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL），QLQ-HN43评估头颈特异性生活质量，NCCN痛苦温度计和FoP-Q-12分别评估心理痛苦和癌症复发恐惧（fear of cancer recurrence，FCR）。勾画脑干、小脑、后颅窝、延髓、垂体、基底节、海马，经RayStation重算物理剂量和α/β=3 Gy的等效2 Gy分次剂量（equivalent dose in 2-Gy fractions，EQD₂），并行VBA；C3椎体中部CT用于计算骨骼肌质量指数（skeletal muscle mass index，SMI）。统计采用相关分析、ANOVA、置换检验和Holm-Bonferroni校正。

结果：
研究队列：303例被联系，202例（66.7%）参与并返回问卷；排除再照射19例、非IMRT/VMAT 4例、治疗计划无法完整重建21例，最终158例分析。中位放疗开始时年龄60岁（IQR 50.5–67）；最常见口咽38.6%、口腔28.5%、喉13.9%；55.7%接受同步系统治疗；10.1%放疗后复发；放疗结束至参与中位41月（IQR 22–61）。非应答者与参与者在年龄、性别及疗后时间上大致可比，但美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）≥1比例更高（63.4% vs 44.9%），同步系统治疗更少（37.6% vs 55.7%），复发率更高（23.8% vs 10.1%），提示其临床病程较差。

疲劳患病率及与临床和治疗相关因素的关联：平均疲劳评分44.7，高于年龄和性别校正的德国一般人群29.7；81例（51.3%）达到≥39分，存在临床相关疲劳。单因素ANOVA显示，基线ECOG PS 1–2者疲劳评分高于ECOG PS 0者（49.9±31.2 vs 40.2±24.8，p=0.03）；下咽癌（74.6±15.3）和喉癌（51.5±31.7）较高；其他临床和治疗变量无显著关联；年龄、Charlson合并症指数、距放疗结束时间及SMI均与疲劳无显著相关。疲劳与HRQoL负相关（ρ=?0.59，p<0.001），与心理痛苦正相关（ρ=0.54，p<0.001），与FCR正相关（ρ=0.41，p<0.001）；EORTC QLQ-C30和QLQ-HN43各量表均显著相关，功能量表ρ为?0.46（认知功能）至?0.72（躯体功能），症状量表ρ为0.20（腹泻）至0.60（疼痛、呼吸困难），躯体功能和角色功能关联较强。

疲劳与脑部OAR放射剂量的关联：脑干中位EQD_2mean为3.59 Gy（IQR 1.66–5.76），小脑5.65 Gy（2.46–8.85），后颅窝5.36 Gy（2.39–8.21），延髓11.53 Gy（5.51–15.70）；小脑和后颅窝最大EQD₂中位最高（34.67–35.37 Gy），脑干和延髓次之（19.70–20.30 Gy），垂体、海马和基底节较低（中位≤1.17 Gy）。疲劳与脑部OAR平均剂量的单因素Pearson相关普遍较小且多不显著；最大剂量分析结果相似；18个相关中5个达名义显著，但多重校正后均不显著。V_95%均值221.6 cc（SD 135.1），与疲劳无关（r=0.03，p=0.69）。VBA显示右侧小脑存在小至中等簇提示局部高剂量与疲劳可能相关，但校正后无体素显著。

讨论总结：本队列临床相关疲劳比例高于部分研究，如Head and Neck 5000队列12个月时29.6%、另一640例幸存者平均29.2；Hammermüller et al.报告平均46.2，挪威研究慢性疲劳33%（参考人群15%）。疲劳与HRQoL中强负相关、与心理痛苦和FCR中度相关，与既往研究及Mirosevic et al.一致；Trudel et al.发现癌症相关疲劳可预测年轻幸存者后续FCR，而FCR不预测后续疲劳。ECOG PS和肿瘤部位与疲劳相关，但ECOG PS为基线值，肿瘤部位差异可能部分反映基线特征差异而非部位直接效应。脑部OAR剂量无关联的可能解释包括：QLQ-C30三条目主要反映躯体疲劳，对情感和认知疲劳覆盖不足；本队列肿瘤部位异质、OAR剂量范围宽，而阳性研究多集中于鼻咽癌等均一队列；本队列小脑、后颅窝和脑干平均剂量较低；纳入IMRT/VMAT使研究人员无法评估其与3D适形放疗的差异。VBA中右侧小脑与疲劳关系未通过多重校正，且本队列小脑EQD_2mean低于Tyyger et al.报告剂量。SMI与疲劳无关（r=?0.05，95% CI ?0.21~0.11），可能因SMI为放疗前基线而疲劳在中位41月后评估。局限性包括横断面设计无基线和纵向数据、缺乏心理社会干预和支持治疗信息、采用QLQ-C30三条目而非专用QLQ-FA12、未进行先验样本量计算且不能排除弱相关、未采集贫血和甲状腺功能减退等物理因素。NCCN指南强调非药物干预为癌症相关疲劳一线管理，尤其体力活动和认知行为治疗等心理治疗；药物选择需在处理可改变因素后考虑；未来可研究表观遗传年龄加速和炎症等生物机制。

研究结论翻译：疲劳在长期头颈部癌幸存者中高度流行，影响约半数参与者，并与较低生活质量、较高心理痛苦和较强癌症复发恐惧密切相关。除较差的基线ECOG PS和肿瘤部位外，未识别其他临床疲劳预测因素，脑部OAR放射剂量与疲劳无关。这些发现强调需进行系统性幸存者评估、早期识别高危患者，并开发针对性的多学科干预，将疲劳作为头颈部癌长期幸存者照护的核心组成部分。