整合转录组学和网络分析阐明了卡铂在黑色素瘤中的多靶点分子机制

《Medical Oncology》：Integrative transcriptomic and network analysis elucidates the multi-target molecular mechanisms of carboplatin in melanoma

摘要

黑色素瘤是一种具有高度转移潜力和对标准化疗药物频繁产生抗性的侵袭性恶性肿瘤，这凸显了开发可靠生物标志物以及深入理解有效治疗机制的必要性。本研究结合转录组分析和基于网络的关联研究，以识别关键调控基因，并阐明临床常用药物如何对抗黑色素瘤特有的分子紊乱。通过对三个独立基因表达数据集进行比较分析，发现了194个在肿瘤进展过程中起关键作用的差异表达基因（DEGs）。构建了一个蛋白质-蛋白质相互作用网络，并利用最大团中心性算法（Maximal Clique Centrality algorithm）对核心基因进行了优先排序，揭示了与黑色素瘤生物学过程密切相关的重要节点。通过DGIdb进行的药物-基因相互作用分析表明，卡铂（carboplatin）是一种多靶点化合物，能与CDKN1A、BRCA1、PTEN和AKT1发生相互作用。尽管卡铂常与紫杉醇（paclitaxel）联合用于治疗晚期或难治性黑色素瘤，但其对黑色素瘤转录组改变的多靶点分子作用机制尚未得到充分研究。在B16F0黑色素瘤细胞中的实验验证显示，卡铂具有剂量和时间依赖性的细胞毒性，在48小时时的半数有效浓度（IC??）约为17 μM。实时荧光定量PCR（RT-qPCR）分析结果显示CDKN1A、BRCA1和PTEN的表达增加，而AKT1的表达减少，这表明DNA损伤反应通路被激活，肿瘤抑制信号通路得到加强。总体而言，本研究确定了黑色素瘤进展的关键分子决定因素，并提供了机制学证据，解释了卡铂通过调控失调的转录组枢纽发挥治疗作用的方式。这种结合计算方法和实验研究的框架为黑色素瘤研究中生物标志物的发现及临床药物的机制评估提供了宝贵策略。