综述：乳腺癌中的抗体-药物偶联物与肿瘤免疫

《Medical Oncology》：Antibody–drug conjugates and tumor immunity in breast cancer

摘要

抗体-药物偶联物（ADCs）将抗原导向递送与细胞毒性或免疫刺激性有效载荷相结合。其抗肿瘤活性可能涉及直接肿瘤细胞杀伤，但传统ADC重塑人乳腺癌免疫的程度仍有待明确定义。本综述批判性地分离了已确立的细胞毒性机制与免疫介导效应，并纳入了新兴的STING激动剂ADC、新生儿Fc受体（FcRn）转运以及定量抗原测量。我们对机制性、转化性和临床文献进行了聚焦的叙述性综合，重点强调针对HER2、TROP2和HER3的ADC以及肿瘤靶向STING激动剂偶联物的初级研究。优先选用同行评审研究；仅在特别要求或无法获取完整报告时使用大会摘要和非同行评审来源。证据被分为临床前、转化性或临床阶段，并据此限制因果性声明。传统ADC首先产生抗原依赖性内吞、细胞内有效载荷释放和直接细胞毒性。旁观者杀伤可将细胞毒性暴露扩展至抗原高表达细胞之外。在选定的临床前系统中，有效载荷诱导的应激或DNA损伤可产生免疫原性细胞死亡信号、激活cGAS-STING信号通路、维持Fcγ受体依赖性效应功能并支持抗原呈递。这些效应具有平台和情境依赖性，在患者中并未统一证实。相比之下，STING激动剂ADC和免疫刺激性抗体偶联物旨在将先天激动剂递送至抗原阳性肿瘤，并可在小鼠模型中激活肿瘤和髓系区室的STING；其在乳腺癌中的临床价值仍处于探索阶段。FcRn主要在酸性内体中挽救胞饮的IgG，并调控暴露和组织分布；野生型IgG在中性pH下的摄取以液体相为主，而工程化变体中残留的中性pH FcRn结合可能在FcRn丰富时增加摄取。当前的HER2和TROP2免疫组化不足以精确量化可及膜抗原、内吞或免疫贡献。定量连续评分和膜定位指标具有前景，但需要前瞻性的乳腺癌特异性验证。ADC疗效不应被解释为免疫激活的证据。必须建立一个严格的框架来测量抗原丰度和定位、ADC递送和转运、有效载荷药理学以及系列免疫变化，同时分别评估靶点非依赖性毒性。在免疫生物标志物、FcRn相关变量或定量抗原指标能够指导常规ADC选择之前，需要进行机制关联采样和前瞻性验证。