《Journal of General Internal Medicine》：Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Arising in HIV-Negative Idiopathic CD4+ Lymphocytopenia: A Multidisciplinary Case
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进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）是一种罕见且常致命的脱髓鞘性中枢神经系统疾病，由潜伏的JC病毒（John Cunningham virus，JCV）再激活引起。PML最常见于存
进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）是一种罕见且常致命的脱髓鞘性中枢神经系统疾病，由潜伏的JC病毒（John Cunningham virus，JCV）再激活引起。PML最常见于存在明确免疫缺陷的情况下，如人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、血液系统恶性肿瘤或使用免疫抑制剂。导致PML的罕见免疫缺陷病因之一是特发性CD4?淋巴细胞减少症（idiopathic CD4? lymphocytopenia，ICL）。ICL是一种在HIV血清阴性个体中发生的罕见综合征，其特征为两次间隔超过6周的检测中CD4? T细胞计数持续低于300 cells/μL。目前PML的治疗选择有限，尚无推荐的特异性治疗方案，各种治疗方案的疗效有限且差异较大。现有治疗在解决潜在免疫抑制时最为有效。本报告呈现了一例HIV血清阴性ICL患者发生PML的罕见病例，研究人员重点阐述了PML伴淋巴细胞减少的免疫缺陷诊断流程，以及使用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）帕博利珠单抗（pembrolizumab）的治疗过程。
论文解读：HIV阴性特发性CD4?淋巴细胞减少症并发进行性多灶性白质脑病的多学科诊疗病例
一、研究背景与问题
进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）是一种由JC病毒（John Cunningham virus，JCV）再激活引起的罕见、常致命的中枢神经系统脱髓鞘疾病。JCV的激活导致少突胶质细胞的裂解性感染，进而引起进行性神经功能缺损。PML最常见于明确的免疫缺陷状态，如HIV感染、血液系统恶性肿瘤或使用免疫抑制药物。然而，部分PML患者并无上述明确病因，其潜在的免疫缺陷可能较为隐匿，这为临床诊断带来了挑战。特发性CD4?淋巴细胞减少症（idiopathic CD4? lymphocytopenia，ICL）即是一种在HIV血清阴性个体中导致免疫缺陷的罕见病因，其诊断标准为两次间隔超过6周的检测中CD4? T细胞计数持续低于300 cells/μL。目前PML缺乏疾病特异性治疗方案，现有治疗手段疗效有限且个体差异大，最有效的治疗策略在于及时纠正潜在的免疫抑制状态。因此，识别PML患者潜在的免疫缺陷病因，并探索新的治疗途径，具有重要的临床意义。
二、研究内容与结论
本研究报告了一例46岁既往健康的女性患者，因左侧肢体无力、失语、构音障碍和吞咽困难1个月就诊。患者头颅MRI显示右侧大脑中动脉供血区多发T2高信号病灶，初诊怀疑弥漫性半球胶质瘤或脑炎。实验室检查发现贫血、中性粒细胞减少和显著淋巴细胞减少，HIV检测阴性，脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）JCV PCR阳性，CD4?计数低于50 cells/μL。经血液科、感染科、神经内科和变态反应/免疫科多学科协作，排除了血液系统恶性肿瘤、自身免疫性疾病和慢性感染等病因，最终确诊为ICL继发的PML。患者接受了一剂2 mg/kg的帕博利珠单抗治疗，治疗后言语速度和流畅性略有改善，但疾病仍持续进展，患者最终选择临终关怀并于1个月后死亡。该病例强调了在无明确免疫抑制病因的PML患者中，应警惕隐匿性免疫缺陷的存在，并需进行全面的多学科诊疗。
三、主要技术方法
本研究为单病例报告。主要技术方法包括：头颅MRI平扫及增强扫描评估脑白质病变；脑脊液JCV PCR检测确诊PML；外周血涂片和流式细胞术排除血液系统恶性肿瘤；HIV抗体/ p24抗原及RNA病毒载量检测排除HIV感染；EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）PCR检测排除相关感染；TBNK免疫表型分析、T细胞功能检测（抗CD3/CD28/IL-2刺激增殖实验）、免疫球蛋白定量、白喉/破伤风/肺炎球菌23型血清型抗体滴度及遗传性免疫缺陷基因panel检测，用于全面评估免疫状态。
四、研究结果
病例特点与初步诊断：患者表现为进行性左侧肢体无力、失语、构音障碍和吞咽困难，MRI显示右侧大脑半球白质区融合性、非增强T2高信号病灶。实验室检查提示贫血、中性粒细胞减少和显著淋巴细胞减少，CSF检查示蛋白轻度升高、无细胞增多、JCV PCR阳性。基于MRI表现、CSF JCV PCR阳性、HIV阴性及低CD4?计数，诊断为ICL导致的PML。
免疫缺陷病因排查：血液科行血液肿瘤相关排查，外周血涂片和流式细胞术未见原始细胞、B细胞单克隆性或T细胞异常。感染科排查EBV、CMV、乙型和丙型肝炎等慢性感染，结果均为阴性。变态反应/免疫科进一步行免疫学检查，免疫球蛋白水平正常，TBNK免疫表型分析显示双阴性T细胞（CD3?CD4?CD8?）比例升高至27%，提示可能存在自身免疫性淋巴增殖综合征（autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS），但后续ALPS panel检测为阴性。患者白喉-破伤风抗体阳性，提示既往T细胞功能正常。综合评估后确诊为ICL，表现为T细胞功能低下和调节异常，而体液免疫功能保留。
治疗与转归：多学科团队决定使用帕博利珠单抗治疗。首剂2 mg/kg给药后，患者言语速度、流畅性和构音障碍略有改善，但仍存在右侧凝视偏好。遗憾的是，疾病继续进展，患者选择临终关怀，1个月后死亡。研究人员认为，从症状出现到治疗的时间延迟可能是影响预后的重要因素。
五、讨论与结论
PML的诊断依据为临床表现、MRI特征和CSF JCV PCR阳性，若PCR阴性则脑活检为金标准。PML患者的CSF检查通常表现为正常或轻度白细胞和蛋白升高。需要鉴别的疾病包括血管性病变、脱髓鞘疾病、恶性肿瘤及其他感染如HIV脑病或弓形虫病。在确诊PML后，临床医生应积极寻找潜在的免疫抑制病因。历史上HIV/AIDS患者曾占PML病例的近85%，随着抗逆转录病毒治疗的普及，PML发病率有所下降，而使用免疫调节剂的患者成为重要人群。ICL的诊断需排除其他病因，其CD4?计数随时间保持稳定，与HIV不同。ICL相关的机会性感染以HPV相关疾病、隐球菌病和带状疱疹为主。PML预后差，从诊断到死亡的平均时间约为63天，ICL相关PML患者平均生存期约为3个月。免疫检查点抑制剂（ICI）是PML治疗的新兴方向，回顾性研究显示，具有预先存在的病毒特异性T细胞的患者对ICI治疗反应更好，ICI可能通过刺激病毒特异性T细胞并逆转T细胞耗竭发挥作用。帕博利珠单抗用于PML仍为超适应症用药，缺乏标准治疗方案，且存在免疫相关不良事件风险。本病例中，尽管帕博利珠单抗治疗后患者神经功能检查有轻微改善，但最终仍死于PML的自然进展，可能与治疗延迟有关。该病例强调，对于表现为弥漫性白质高信号和进行性神经功能衰退的患者，即使缺乏明确的免疫抑制病因，也应考虑PML的可能性，及时进行CSF检测和多学科协作，以促进快速诊断和治疗决策。
研究结论：PML是一种罕见的脱髓鞘性中枢神经系统疾病，通常发生在免疫抑制的背景下。ICL是导致PML发生的罕见免疫缺陷病因，需要广泛的多学科协作才能确诊。若怀疑PML，应立即启动CSF和血清学评估及MRI检查，同时进行全面检查以确定导致PML的免疫抑制原因。
