《Molecular Biomedicine》：Autism: epidemiology, genetics, molecular mechanisms, clinical features, diagnosis, and management
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孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder, ASD）是一种终身性的神经发育障碍，以社会沟通的持续性缺陷以及受限、重复的行为模式为特征。全球患病率持续上升，但不同地区和人群的报告率差异显著。这些差异主要反映诊断可及性与筛查能力的不均衡，而
孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder, ASD）是一种终身性的神经发育障碍，以社会沟通的持续性缺陷以及受限、重复的行为模式为特征。全球患病率持续上升，但不同地区和人群的报告率差异显著。这些差异主要反映诊断可及性与筛查能力的不均衡，而非发病率的真实差异。本综述整合了ASD研究全谱系的最新进展。研究人员首先考察了全球流行病学模式与人口学差异；随后剖析了ASD的遗传架构，包括罕见与常见变异、拷贝数变异（copy number variations, CNVs）以及扰乱产前和出生后早期大脑发育的基因-环境交互作用。在分子水平上，多种风险因素汇聚于共享的神经发育机制，包括突触功能障碍、mTOR、Ras-ERK-MAPK、Wnt和Notch通路信号调控失常、神经发生受损、慢性神经免疫炎症以及兴奋-抑制（excitatory–inhibitory, E/I）失衡。研究人员进一步讨论了这些机制如何表现为核心临床特征，包括社会缺陷、重复行为与感觉异常，并总结了当前诊断标准及其局限性。从果蝇（Drosophila）到非人灵长类的跨物种动物模型，在机制验证和治疗筛选中发挥关键作用，研究人员对其进行了评估。最后，研究人员评述了从行为与教育干预到药物及支持性服务的临床管理策略。通过追溯从群体水平风险因素、分子病理生理学到机制引导的干预措施这一连续路径，本综述提供了一种连接基础发现与临床转化的整合性综合论述。研究人员进一步讨论了多组学与人工智能如何推动基于机制的精准诊断和个体化治疗。
论文主体内容总结
流行病学特征与诊断标准
全球患病率与区域分布模式
全球疾病负担（GBD）2021研究估计全球ASD患病人口约为6180万，世界卫生组织（WHO）的估计与此相近，约为6200万。然而，全球数据掩盖了显著的地区差异。报告率与经济发展水平、医疗资源和诊断能力密切相关。高收入国家报告率较高，东亚、北美和西欧位居全球前列，而南亚、非洲等低收入地区报告率较低。在亚太地区，日本报告率全球最高，达每10万人1586.9例；中国2021年年龄标准化患病率为每10万人655.7例，略低于全球平均水平，但初级医疗层面筛查和诊断能力不足可能导致大量病例被漏诊。北美地区，美国疾病控制与预防中心（CDC）2022年数据显示8岁儿童ASD识别率为3.22%，较2000年的0.67%显著上升。欧洲大陆平均患病率约为0.5%，诊断体系标准化程度较高。非洲数据稀缺，尼日利亚虽报告病例数居全球第五，但年龄标准化患病率仍远低于高收入国家。总体而言，全球ASD模式主要由检测和报告能力驱动，而非真实发病率差异。
人口统计学特征
儿童和青少年仍占病例多数，但成人患者日益受到关注。CDC数据显示8岁儿童男女识别比为3.4:1，该差距虽有所缩小但仍显著。超过四分之一的女性仅在成年后才获得诊断，主要因其症状较不明显而常被忽视。2021年标准化数据显示男女比例约为2.1:1，较早期研究的4:1明显下降。种族层面，生物学易感性在不同群体间似乎相当，观察到的报告率差异主要源于医疗资源可及性、健康素养和诊断可及性的不均衡。收入和教育通过产前环境、早期照护和及时获得专科服务等间接途径影响ASD结局。
风险因素
遗传易感性构成基础。双生子研究、家系研究和分子分析一致将ASD遗传度估计在70%至90%。数百个风险基因主要通过三个功能模块发挥作用：胚胎大脑发育和神经元迁移的调控；突触形成与可塑性；染色质重塑与转录控制。围产期和婴儿期不良事件虽不能单独致病，但可通过急性脑损伤、生长受阻和照护缺失三类途径损害神经发育并加重临床表型。环境因素在胎儿和出生后早期大脑发育的关键窗口期发挥作用，产前暴露是主要来源，包括孕期药物滥用、重金属和空气污染物、母体疾病及营养失衡等。
ASD诊断：标准实践与新进展
全球平均诊断年龄仍为3.5至4岁，远超出生至3岁的关键早期干预窗口。当前诊断完全依赖行为表型评估，尚无常规使用的特异性生物标志物。DSM-5-TR和ICD-11（均于2022年发布）构成两大主导诊断体系。DSM-5-TR通过两个核心症状域定义ASD，并引入基于所需支持程度的三级严重度分级。ICD-11将ASD归类于神经发育障碍，明确纳入成人诊断标准，并强调ASD的社会沟通缺陷并非智力损伤的简单后果。两系统均要求症状导致临床显著功能损害，但本质上仍依赖行为观察而非生物学标记。标准化评估工具如ADOS-2和ADI-R提高了诊断可靠性，但需大量培训和时间投入，在资源受限环境中可及性有限。新兴诊断方向包括人工智能辅助行为分析、多组学生物标志物发现和生物学亚型研究。
ASD的遗传学研究
遗传基础概述
双生子研究显示同卵双生子一致率为60%至90%，远高于异卵双生子的3%至10%。一级亲属风险增加10至20倍。全基因组关联研究（GWAS）、全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）揭示了罕见与常见变异在众多基因中共同作用的复杂遗传架构。约30%的病例仍无法确定遗传病因。ASD与精神分裂症、注意缺陷多动障碍（ADHD）和抑郁症存在遗传重叠。
常见遗传变异与基因突变
罕见变异是ASD的主要驱动因素，包括编码突变和拷贝数变异（CNVs）。已鉴定数百个易感基因，核心基因包括SHANK3、NRXN1、NLGN3、NLGN4和CNTNAP2，涉及突触形成、神经元迁移和信号转导关键通路。CNVs约占ASD病例的10%至15%，常见致病区域包括15q11-q13、22q13.3和16p11.2。常见变异（SNPs）频率高于1%，单个效应较小，但累积可显著增加风险，通过多基因风险评分（PRS）体现。非编码变异（miRNA、lncRNA、启动子和增强子）通过转录后调控间接影响神经发育基因表达，构成另一风险层面。在突触结构与功能方面，SHANK家族蛋白是突触后致密区的关键支架蛋白，SHANK3功能缺失突变是Phelan-McDermid综合征和典型ASD的主要原因。MECP2编码甲基结合蛋白，其表达失衡导致树突发育异常。
