多模式联合治疗与以患者为中心的方法改善儿童复发/难治性肉瘤预后：一项单机构真实世界比较分析

《Oncology and Therapy》：Multimodal Combination Treatment in a Patient-Centered Approach is Associated with Improved Outcome in Relapsed/Refractory Sarcomas in Children: A Comparative Single-Institution Real-World Analysis

　　

摘要 引言：靶向治疗在儿童肿瘤中的应用有限，尤其是在肉瘤中，因为携带驱动突变的患者数量较少。多模式联合治疗与以患者为中心的方法结合了基于综合生物学和经验因素的治疗手段，将精准肿瘤学拓展至单一分子靶点之外。 方法：这是一项单机构的真实世界研究，纳入对象为2004年至2021年间确诊的儿童和年轻成人患者，患有复发/难治性和/或原发转移性高风险实体瘤，并经过分子肿瘤委员会讨论。研究人员对肿瘤进行了全面的生物学检测，随后结合经验和生物学数据提出治疗建议。在疾病随访期间的所有进展/复发事件采用分层生存建模方法进行分析，该方法将个体患者时间序列整合到荟萃分析框架中，用于比较治疗效果。 结果：共纳入93例患者，经历了189次事件。总生存期（OS）为7.5年。在66例复发/进展性疾病的超高危亚组中，利用无事件生存期（EFS）比率进行了比较分析。经验性治疗（主要由口服环磷酰胺、长春碱和塞来昔布组成）在肉瘤治疗中显示出有效性（HR 0.57, p = 0.005），而舒尼替尼或帕唑帕尼在生物指导下的给药也有效（HR = 0.66, p = 0.032）。 结论：本研究证明，即使对于缺乏已知高级别证据分子靶点的肿瘤，个体化治疗也能为广泛的高风险癌症患者提供有效的治疗选择。研究人员还表明，基于n-of-1启发式框架的替代分析方法对于证明疗效是必要且适用的。

研究背景与问题

儿童复发/难治性实体瘤属于高风险癌症，预后极差，且多数情况下标准治疗方案已经耗尽。尽管精准肿瘤学通过对肿瘤进行全面的分子图谱分析，有望识别分子靶点以指导治疗，但靶向治疗的获益通常仅限于某些特定的小亚群患者，且多以单药治疗为主。例如，在一项大型儿科精准肿瘤学研究中，389例患者接受了分子图谱分析，但仅有29例基于此接受了靶向治疗，其中仅7例有响应。此外，对于不携带已知驱动突变的患者，临床获益仍然非常有限。由于儿童肉瘤等高风险癌症发病率低、异质性高，传统基于人群的临床试验难以开展或不适用。因此，研究人员开展此项研究，旨在探索一种超越单一分子靶点的、整合全面生物学评估与经验信息的个性化组合治疗策略的有效性。

研究内容与结论

本研究是一项来自布尔诺大学医院儿童肿瘤科分子肿瘤委员会（MOTB）注册库的单机构真实世界数据分析。研究纳入了2004年至2021年间确诊的93例复发/难治性或原发性高风险非中枢神经系统（CNS）实体瘤患儿及年轻成人。研究人员对所有患者的肿瘤组织进行了全面的生物学检测，包括全外显子测序、全转录组谱分析和磷酸化蛋白质组学分析等。MOTB基于综合结果给出治疗建议，治疗由主治医师最终决定，包括低剂量节拍化疗、老药新用或靶向药物等。研究人员采用了一种受n-of-1启发的分层生存建模方法，将个体患者的时间序列整合到荟萃分析框架中进行比较分析。研究的主要结论是：多模式联合治疗与以患者为中心的方法能够为广泛的高风险癌症患者提供有效的治疗选择，即使对于那些没有已知高级别证据分子靶点的肿瘤也是如此。研究同时证明了基于n-of-1启发式框架的替代分析方法在评估此类个体化治疗效果中的必要性和适用性。

关键技术方法

1. 1.
   患者队列来源于布尔诺大学医院儿童肿瘤科MOTB注册库，纳入2004-2021年间诊断的复发/难治性和/或原发转移性非CNS高风险实体瘤患者。
2. 2.
   全面的肿瘤生物学检测，包括全外显子测序、全转录组谱分析和磷酸化蛋白质组学分析，以获取分子靶点信息。
3. 3.
   基于n-of-1系列的统计分析方法，利用分层生存模型（Prentice, Williams and Peterson; PWP）处理重复测量数据和异质性，并通过比较无事件生存期（EFS）比率来评估治疗效果。

研究结果

描述性分析

研究共纳入93例患者，经历189次可评估事件。中位随访2.6年，整个队列的中位总生存期（OS）为7.5年，5年生存率为60.7%。在66例至少经历过一次复发/进展的超高危患者中，首次事件后的中位生存期为3.4年，5年生存率为43.8%。

经验性与生物指导治疗的效果比较

分析聚焦于66例复发/难治性癌症患者的亚组，并按诊断分为肉瘤和非肉瘤亚组。在肉瘤患者中，单变量生存分析显示，最常用的经验性治疗如低剂量环磷酰胺（HR=0.75）、长春碱（HR=0.68, p=0.047）和塞来昔布（HR=0.65）均提示有益效果。最常用的生物指导治疗如二甲双胍（HR=0.61）、舒尼替尼（HR=0.72）和帕唑帕尼（HR=0.66）也显示出潜在有效性。通过汇集治疗方式并使用EFS比率进行分析，经验性治疗（HR 0.57, p=0.005）以及针对PDGF/VEGF信号通路的生物指导治疗（舒尼替尼或帕唑帕尼，HR=0.66, p=0.032）在肉瘤中展现出明确的疗效。进一步汇集PDGF/VEGF和胰岛素/IGF-1信号通路靶向治疗则显示出更强的效果（HR=0.57, p=0.001）。值得注意的是，使用传统的绝对EFS时间进行分析未能识别出这些治疗方式的显著有效性。

安全性概况

接受个体化治疗的患者中，共有7例出现了显著的3级或4级毒性反应，包括复发性急性中耳炎、恶心呕吐、皮肤毒性、严重骨髓抑制、肺炎球菌性肺炎、甲状腺损伤和血小板减少症。未观察到因毒性导致的死亡。

讨论总结与结论翻译

讨论总结

研究人员指出，大多数复发/难治性或原发转移性儿童高风险癌症是罕见病，预后差，二线治疗选择有限。本研究的回顾性、非方案设计限制了其建立循证治疗推荐的能力，但它提供了真实世界中生物指导管理的见解。研究发现，肉瘤中可作为直接治疗靶点的可操作分子改变相对稀缺，而受体酪氨酸激酶磷酸化的反复模式更常见。这支持了突变驱动靶向疗法在肉瘤中作用有限的普遍观点，同时也印证了多激酶抑制剂和低剂量化疗的活性。低剂量节拍化疗的抗血管生成和免疫调节作用被广泛应用。环磷酰胺、长春碱等药物的有效性已有文献支持。帕唑帕尼和舒尼替尼等靶向药物在特定肉瘤类型中也显示出疗效。研究人员强调，鉴于数据的复杂性和异质性，所采用的基于EFS比率的配对分析方法（每位患者与自己匹配）能够有效降低异质性，从而揭示出传统绝对生存时间分析无法捕捉到的治疗效果。这种方法特别适用于疾病进展速度差异大、病程多变的情况。

结论翻译

对肿瘤的全面生物学评估，结合经验数据和以患者为中心的方法，为广泛的高风险癌症患者提供了有效的治疗选择，即使是那些没有已知高级别证据分子靶点的肿瘤也是如此。研究人员已经证明，在n-of-1启发式框架下，需要并且可以应用一种替代的分析方法来证明疗效。