女性T2-low哮喘：激素-代谢-环境交互作用下的临床相关独特内型

《SN Comprehensive Clinical Medicine》：T2-Low Asthma in Women: A Clinically Relevant Distinct Endotype

　　

背景：2型（T2）低表达哮喘（T2-low asthma）是一种异质性内型（endotype），与中性粒细胞性或寡粒细胞性（paucigranulocytic）气道炎症、糖皮质激素反应性降低和较差临床结局相关。选定的T2-low相关哮喘表型——尤其晚发型疾病、肥胖相关哮喘和绝经相关哮喘——在女性中更常见，提示性别特异性生物和环境因素影响疾病表达。本综述综合当前关于女性T2-low哮喘决定因素的证据，重点为流行病学、病理生理机制和治疗启示。方法：检索PubMed、Embase和Scopus截至2026年7月发表的英文文献。检索词包括与T2-low哮喘、性别差异、生殖因素、肥胖和吸烟相关的关键词。结果：报告的T2-low哮喘患病率为14%至50%，其中中性粒细胞性哮喘占患者的20%至30%。在女性中，雌激素信号传导及月经周期和绝经期激素波动可能促进辅助性T细胞17（Th₁₇）偏斜的中性粒细胞性炎症，而肥胖和吸烟可能加重疾病严重程度并降低糖皮质激素敏感性。管理包括减重、戒烟、合并症优化和选定附加治疗，包括大环内酯类（macrolides）、长效毒蕈碱拮抗剂（LAMAs）、tezepelumab，以及肥胖相关哮喘中的新型治疗如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）。结论：缺乏经过验证的阳性生物标志物仍是准确诊断、患者分层和靶向治疗开发的关键障碍。重要局限性包括研究人群异质性和以观察性数据为主。改善对性别特异性影响T2-low哮喘的理解可能提高识别并指导个体化治疗策略，减轻这一服务不足人群的疾病负担。

引言：哮喘影响约2.6亿人，以可变呼吸道症状和可变呼气气流受限为特征；部分患者仍控制不佳，反映其生物学异质性。T2-low哮喘虽两性均可发生，但肥胖相关、晚发和绝经相关表型在女性中比例更高，性相关激素、月经和绝经可能改变气道炎症及糖皮质激素反应性。当前指南未区分性别特异性治疗，本综述聚焦女性T2-low哮喘的流行病学、病理生理机制和治疗启示。

方法：采用叙述性综述，检索PubMed、Embase和Scopus截至2026年7月的英文文献，检索词涉及T2-low哮喘、性别差异、生殖因素、肥胖和吸烟，并手工筛查参考文献；因非汇总定量研究，未行正式偏倚风险评估，而在解释中叙述性考虑局限和偏倚来源。

哮喘的表型与内型：哮喘表型指可观察临床特征，内型指潜在生物学机制；二者共同影响治疗反应。

与T2-low哮喘相关的临床表型：临床表型可按发病年龄、过敏状态、炎症谱、触发因素和合并症分类；早发过敏性哮喘多有特应性和IgE升高，成人非过敏性哮喘常与肥胖、吸烟等环境因素相关，并可见低T2生物标志物、中性粒细胞性炎症和糖皮质激素反应性降低；肥胖相关哮喘是女性更常见的成人非过敏表型，常呈T2-low炎症特征，但炎症内型不能仅由临床表型推断。

炎症内型：T2-high与T2-low哮喘：T2-high哮喘包括过敏/IgE介导和嗜酸性炎症，涉及嗜酸性粒细胞、Th2淋巴细胞、2型固有淋巴样细胞（ILC2）和IgE产生B细胞，通常对糖皮质激素和生物制剂反应较好；T2-low哮喘与中性粒细胞性炎症、气道重塑和代谢功能障碍相关，涉及IL-1β、IL-6、IL-17、IL-18、干扰素-γ（IFN-γ）和TNF-α等细胞因子，验证生物标志物和靶向治疗较少。

T2-low哮喘的亚型与生物标志物：T2-low哮喘患病率约14%-50%，包括中性粒细胞性和寡粒细胞性表型及Th1/Th17相关通路，中性粒细胞性哮喘约占20%-30%；常用支持阈值包括血嗜酸性粒细胞<150 cells/μL和FeNO<25 ppb，但T2-low主要按T2生物标志物低进行排除性诊断，痰中性粒细胞>40%或痰嗜酸性粒细胞和中性粒细胞均低可辅助分型，临床常与晚发、肥胖、抑郁和焦虑相关。

哮喘表型的性别差异：青春期前男孩哮喘更常见，青春期后女性肥胖相关和晚发等T2-low相关表型更常见；女性可能症状更重、GINA分级更高和急性加重风险更大。雌激素信号可促进Th₁₇偏斜的中性粒细胞性炎症，肥胖相关代谢功能障碍和绝经可能降低糖皮质激素反应性；但男女比较受年龄、肥胖、吸烟、医疗利用、治疗强度、依从性和严重度等混杂影响，生物性别尚未被确立为T2-low炎症表型的独立决定因素。

女性T2-low哮喘的病理生理机制：激素、肥胖和吸烟等机制可能交互，但直接人类证据有限。

激素相关影响：雌激素和孕激素可调节气道上皮反应、免疫细胞募集和气道平滑肌活动，促进Th₁₇偏斜和中性粒细胞性炎症；小鼠研究提示雌激素受体-β（ER-β）信号与ILC3相关细胞因子IL-17 A、IL-22及α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和胶原沉积相关。绝经后持续中性粒细胞性炎症可能反映生殖期免疫变化，约20%-30%哮喘女性有围月经期急性加重，黄体期孕激素受体激活可上调Toll样受体（TLR）2/4并增强Th₁₇信号；但机制证据多来自动物，人类研究多为观察性且异质，当前模型属潜在解释而非因果定论。

肥胖相关机制：内脏脂肪组织分泌瘦素和TNF-α等脂肪因子，可能经STAT3信号促进中性粒细胞为主炎症；瘦素可刺激ILC3增殖和IL-17 A产生，代谢功能障碍还与MKP-1表达降低及糖皮质激素反应性降低相关。肥胖可致小气道管腔面积减少、肺容积下降和FeNO降低，但肥胖不等同于T2-low哮喘，应视为临床修饰因素和潜在可治疗特质。

吸烟相关通路：香烟烟雾可诱导氧化应激、激活NF-κB并降低HDAC2活性，促进中性粒细胞性炎症；部分女性吸烟者尽管使用较高剂量ICS，仍有更高气道中性粒细胞和固定气流受限。但吸烟独立效应受年龄、社会经济因素、职业暴露、COPD重叠和治疗依从性等混杂影响，吸烟应视为潜在可修饰因素而非疾病定义生物标志物。

整合性炎症级联：激素、代谢和吸烟暴露可能汇聚于IL-6、IL-17、TNF-α、氧化应激和中性粒细胞性炎症等共享通路，解释肥胖相关、吸烟相关和晚发哮喘在女性中的临床重叠；各通路相对贡献和时间顺序仍不确定。

女性T2-low哮喘的临床特征：肥胖相关和绝经相关哮喘是女性T2-low重要表型；部分患者与SARP研究cluster 3重叠，该群以中年女性、晚发、肥胖、高治疗负担和较少特应性为特征。

肥胖相关哮喘：肥胖增加哮喘发病、重症和住院风险；肥胖相关哮喘常见糖皮质激素反应性降低，需更高剂量ICS仍可能急性加重更多和肺功能更差，机制涉及MKP-1降低、胰岛素抵抗、IL-6信号和L-精氨酸/ADMA比值改变。

绝经相关哮喘：绝经后哮喘女性痰嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮、pH和LTE₄较低而痰中性粒细胞较高，提示嗜酸性炎症不突出和中性粒细胞炎症相对占优；该变化可能与雌激素免疫调节作用减弱有关，但主要基于观察性证据，不能据此确立T2-low诊断。

女性T2-low哮喘的实验室参数：当前生物标志物与诊断局限：T2-low通常表现为较低T2生物标志物和较高痰中性粒细胞，但缺乏验证的阳性诊断标志物，主要按排除T2-high定义；这导致诊断不确定、试验分层不足和治疗监测受限，候选标志物如痰中性粒细胞、血清IL-6、IL-17、IL-1β、TNF-α和氧化应激标志物仍属研究性。

生物标志物阈值的解读：常用阈值包括血嗜酸性粒细胞<150 cells/μL、FeNO<25 ppb、痰嗜酸性粒细胞<3%和总IgE<100 kU/L，但非绝对；低T2标志物可受糖皮质激素、吸烟、肥胖、感染、激素状态和时间变化影响，单次检测不足以确立稳定内型，需结合治疗史和临床表型重复评估。

治疗选择与启示：T2-low治疗证据多来自一般哮喘或非嗜酸性亚组，含ICS治疗和LAMAs有较广泛证据，大环内酯类在选定未控制或非嗜酸性人群显示获益，tezepelumab在广泛T2标志物水平显示疗效；GLP-1RAs、双GIP/GLP-1受体激动剂及抗IL-17/IL-33治疗仍为研究性，不能将一般重症哮喘证据直接外推至女性T2-low哮喘。

非药物干预：肥胖患者减重至少10%、戒烟、规律运动及优化鼻炎、胃食管反流病（GERD）、阻塞性睡眠呼吸暂停和吸入器技术对女性T2-low哮喘尤其重要。

指南导向的药物治疗：治疗主要非内型特异性，遵循GINA建议，ICS和长效β2激动剂（LABAs）为基础；未控制者可加用LAMAs，随机试验显示其改善肺功能、延迟重症急性加重并降低年化急性加重率，且获益独立于表型。

大环内酯类：阿奇霉素在AMAZES试验中降低急性加重率，在AZISAST试验中仅非嗜酸性哮喘患者获益；可考虑用于选定持续未控制或重症哮喘，尤其非嗜酸性/中性粒细胞性特征者，但应视为选择性附加治疗并注意QT间期延长、耳毒性和耐药风险。

生物制剂：Tezepelumab为抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体，在广泛T2标志物水平减少急性加重，且是当前唯一不要求T2标志物选择获批的重症哮喘生物制剂；低T2标志物不应假定与高T2者相同获益。下一代抗TSLP制剂、双特异抗体等仍在研究。

代谢治疗：GLP-1RAs在合并肥胖和2型糖尿病的T2-low女性中有潜在作用，观察性研究提示可能减少急性加重；tirzepatide等双GIP/GLP-1受体激动剂具代谢和潜在抗炎作用，临床前提示抑制Th₁₇分化，但生物标志物定义T2-low人群的疗效和安全性仍需随机试验；IL-6亦为潜在靶点但缺乏临床试验数据。

研究性干预：支气管热成形术通过射频消融减少气道平滑肌，随机研究显示减少重症哮喘急性加重和改善生活质量，但未按炎症表型分层，对T2-low的差异获益未知，仍属高度选择患者的多学科评估后治疗。

新兴非T2靶向治疗：抗IL-33、抗IL-17和其他上皮警报素治疗仍为研究性；brodalumab（抗IL-17受体A）II期试验未改善哮喘结局，risankizumab（抗IL-23）在重症哮喘无益且安全性存疑，说明机制合理性不足以确立疗效。T2-low治疗证据总体弱于T2-high，许多建议从广泛重症哮喘人群外推。

总结与未来方向：目前无T2-low特异性治疗，管理依赖识别和处理肥胖、吸烟、感染、代谢异常和气流阻塞等可治疗特征并结合指南治疗；需更好表型和适当设计试验才能制定女性T2-low内型特异性推荐。

讨论：文献支持女性T2-low哮喘是临床重要但异质的内型，晚发、肥胖相关和绝经相关表型更常见，但非女性独有；主要局限是缺乏验证阳性标志物，导致研究人群异质和治疗外推受限。临床应确认诊断、重评可修饰特质并纵向解读生物标志物，避免将绝经相关或低T2标志物误归为统一内型；优先开展系列生殖激素和气道炎症纵向研究、明确T2-low人群随机试验、验证阳性标志物及预设性别分层疗效安全性评估。

局限性：本综述非系统检索、限英文且未正式偏倚风险评估，可能存在选择、语言和发表偏倚；T2-low定义、标志物阈值、采样方法和治疗暴露异质，观察性研究多且混杂未充分调整，哮喘-COPD重叠限制比较；机制证据多来自动物或转化研究，新兴治疗缺乏女性长期数据，阳性标志物缺乏可能导致误分类。

结论：T2-low哮喘是以T2标志物低或不表达、中性粒细胞性/寡粒细胞性/代谢/激素/环境通路可变贡献为特征的异质性临床构念；晚发、肥胖、吸烟和绝经相关表型在女性中可能更常见，但不构成女性特异性内型。当前应指南治疗结合可治疗特质管理，选定患者可考虑LAMAs、大环内酯和tezepelumab，双GIP/GLP-1RAs及非T2靶向治疗仍属研究性；验证阳性标志物、明确内型和前瞻性激素/炎症轨迹研究对个体化管理至关重要。