姜黄素、多柔比星和一种壳寡糖针对与 HER2 阳性乳腺癌相关的选定分子靶点的基于结构的分子对接评估

《SN Comprehensive Clinical Medicine》：Structure-Based Molecular Docking Assessment of Curcumin, Doxorubicin, and a Chitosan Oligomer Against Selected Molecular Targets Relevant to HER2-Positive Breast Cancer

摘要

背景

姜黄素（CUR）和多柔比星（DOX）是乳腺癌联合递送治疗中的前景候选药物，而壳聚糖为构建响应性药物递送系统提供了多功能平台。本研究探讨了CUR、DOX及一种代表性壳聚糖寡聚物与HER2阳性乳腺癌及凋亡相关蛋白的分子相互作用特征，并进一步评估了它们在同一受体区域内的结构相容性。

方法

使用AutoDock Vina针对HER2（PDB 7PCD）、MMP-9（1GKC）、BCL-2（6GL8）、BAX（1F16）和caspase-3（1RHU）进行基于结构的分子对接。通过重对接配体结合结构中共同结晶的参考配体并计算重原子均方根偏差来评估对接性能。分别对CUR、DOX和壳聚糖寡聚物进行评估，随后在同一受体结合区域对CUR–DOX进行探索性双配体同步对接。

结果

在测试配体中，DOX对HER2（?8.60 kcal/mol）、MMP-9（?7.38 kcal/mol）、BAX（?7.10 kcal/mol）和caspase-3（?6.07 kcal/mol）显示出最优越的预测亲和力分数，而CUR对BCL-2显示出略为优越的分数（?7.20 kcal/mol）。预测的结合构象占据了结构相关的区域，包括HER2激酶结合口袋、MMP-9的催化/S1′区域、BCL-2的疏水沟槽、BAX的α1/α6表面以及caspase-3的催化区域。参考配体重对接成功复现了HER2、MMP-9、BCL-2和caspase-3的实验观察构象，RMSD值分别为0.84、1.32、0.65和1.58 ?。壳聚糖寡聚物总体上表现出比CUR和DOX较差的蛋白容纳能力，而双配体同步对接揭示了目标依赖性的空间共容纳模式。

结论

CUR和DOX在HER2阳性乳腺癌及凋亡调控相关蛋白中显示出互补的、目标依赖性的相互作用特征。DOX在多个靶点上的优越对接性能，结合CUR独特的BCL-2相互作用特征以及双配体占据选定受体区域的能力，为CUR–DOX联合策略的进一步发展提供了结构支持。这些发现为后续分子动力学研究、基于壳聚糖的递送系统制剂、MMP-9响应性连接子的评估以及预测生物学相互作用的实验验证建立了计算基础。