Vibostolimab/Pembrolizumab联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌未优于Atezolizumab联合化疗：KEYVIBE-008随机III期试验预设期中分析

《Targeted Oncology》：Vibostolimab Coformulated with Pembrolizumab Plus Chemotherapy as First-Line Therapy for Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer

　　

背景：Vibostolimab是一种抗T细胞免疫受体含免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）抗体，在非小细胞肺癌（NSCLC）中与pembrolizumab联合显示抗肿瘤活性。目的：KEYVIBE-008研究评估vibostolimab与pembrolizumab共配制（vibostolimab/pembrolizumab）联合依托泊苷和铂类化疗（EP）对比atezolizumab联合EP一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。方法：年龄≥18岁、未经治疗的ES-SCLC参与者按1:1随机接受vibostolimab/pembrolizumab（各200 mg）或atezolizumab（1200 mg），每3周一次，前4个周期联合EP及顺铂/卡铂。主要终点为总生存（OS）。预设期中分析包括对OS的非约束性无效分析（基于实际事件数的无效阈值，P=0.4816）。结果：共460名参与者随机（两组各n=230）。从随机至数据截止（2024年6月4日）的中位时间为16.6（范围11.3?26.1）个月。预设OS无效标准已达到（风险比[HR]1.26；95%置信区间[CI]1.00?1.59；P=0.9762）。无进展生存（PFS）（HR1.01；95%CI0.82?1.23）或客观缓解率（ORR）（vibostolimab/pembrolizumab组71.7% vs atezolizumab组74.8%）无差异。≥3级治疗相关不良事件发生于vibostolimab/pembrolizumab组66.8%和atezolizumab组57.2%的参与者。免疫介导不良事件和输注反应分别发生于39.3%和29.7%的参与者。结论：在vibostolimab/pembrolizumab联合EP对比atezolizumab联合EP一线治疗ES-SCLC的期中分析中，预设OS无效标准已达到。与atezolizumab相比，vibostolimab/pembrolizumab的≥3级治疗相关不良事件和免疫介导不良事件更常见。鉴于总体获益/风险特征，vibostolimab/pembrolizumab治疗已停止。临床试验注册：Clinicaltrials.gov，NCT05224141。

研究背景方面，小细胞肺癌（SCLC）侵袭性强、预后差，广泛期（ES）患者尤为突出。铂类化疗在未经治疗SCLC中缓解率较高，但耐药和快速复发常见；当前ES-SCLC一线标准为程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂（atezolizumab或durvalumab）联合依托泊苷和铂类（EP），相较单纯化疗对总生存（OS）和无进展生存（PFS）获益有限。Pembrolizumab为程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂；KEYNOTE-604中pembrolizumab联合EP较安慰剂联合EP显著改善PFS（HR0.75；95%CI0.61?0.91；P=0.0023），OS有延长趋势但未达统计学显著性（HR0.80；95%CI0.64?0.98；P=0.0164，预设优效界值P=0.0128），毒性总体可管理。TIGIT为表达于活化/记忆T细胞、调节性T细胞和自然杀伤细胞的免疫检查点受体，与CD155和CD112结合后通过多种抑制机制抑制T细胞和自然杀伤细胞反应；SCLC等肿瘤浸润淋巴细胞可表达TIGIT，且PD-1/PD-L1信号受抑后TIGIT表达增加，故TIGIT抑制联合PD-1/PD-L1抑制被认为可能是有用的治疗策略。Vibostolimab为抗TIGIT人源化单克隆抗体，可抑制TIGIT与CD155和CD112相互作用；I期研究中vibostolimab联合pembrolizumab在晚期NSCLC中显示有前景的抗肿瘤活性和可管理安全性。基于此，研究人员开展KEYVIBE-008（NCT05224141）III期随机双盲研究，比较vibostolimab/pembrolizumab联合EP与atezolizumab联合EP一线治疗ES-SCLC。研究得出，该联合方案未改善OS，预设无效标准已达到，PFS和ORR亦无差异，≥3级治疗相关不良事件及免疫介导不良事件更常见；鉴于总体获益/风险特征，vibostolimab/pembrolizumab治疗停止。其意义在于，该方案不支持用于ES-SCLC一线治疗，并强调仍需探索新的治疗策略。

关键技术方法方面，KEYVIBE-008为III期随机双盲研究，于115个全球中心入组≥18岁、既往未治疗、组织学/细胞学确诊ES-SCLC且美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）0/1的参与者；2022年4月4日至2023年6月27日随机460例，1:1接受vibostolimab/pembrolizumab（各200 mg）或atezolizumab（1200 mg）每3周静脉给药，前4周期联合EP（依托泊苷100 mg/m²第1?3天；卡铂AUC 5 mg/mL/min或顺铂75 mg/m²第1天）。按ECOG PS、乳酸脱氢酶（LDH）、肝转移和脑转移分层。主要终点为OS；预设期中分析含非约束性无效分析；盲法独立中心审查（BICR）按实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1评估PFS和ORR；按NCI-CTCAE v5.0评价安全性；采用EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13评估患者报告结局（PROs）；分析集为意向治疗（ITT）人群和安全性人群。

研究结果如下。“参与者”：通过随机入组和基线比较，2022年4月4日至2023年6月27日在115个中心随机460例，两组各230例，各229例开始治疗；基线总体均衡；ITT人群中位年龄65.0岁，65.7%为ECOG PS 1，59.6% LDH>正常上限（ULN），6.5%有脑转移，41.5%有肝转移。至数据截止（2024年6月4日），中位随机至截止时间16.6（11.3?26.1）个月；vibostolimab/pembrolizumab组213例（93.0%）和atezolizumab组200例（87.3%）停止治疗，最常见为疾病进展（PD）（69.4% vs 74.2%），仍在治疗者分别为16例（7.0%）和29例（12.7%）。结论为两组基线总体均衡，停药主要因PD。

“疗效”：通过ITT人群的OS、PFS和ORR分析，截至数据截止，vibostolimab/pembrolizumab组155例（67.4%）、atezolizumab组141例（61.3%）死亡；中位OS分别为11.5（9.8?12.6）个月和12.9（11.6?14.8）个月，HR1.26（95%CI1.00?1.59；P=0.9762），已达到无效标准（基于实际观察OS事件数的无效阈值P=0.4816，单侧）；关键亚组OS总体相似。PD/死亡分别为196例（85.2%）和194例（84.3%）；中位PFS分别为5.3（4.4?5.4）个月和4.5（4.4?5.3）个月，HR1.01（95%CI0.82?1.23）；关键亚组PFS总体相似，东亚亚组可见vibostolimab/pembrolizumab PFS改善。ORR分别为71.7%（95%CI65.4%?77.5%）和74.8%（95%CI68.7%?80.3%）；确认缓解者中位缓解持续时间分别为4.2（2.3?22.1⁺）个月和3.9（1.4⁺?20.1⁺）个月，“⁺”表示末次疾病评估时未发生PD。结论为主要终点OS未改善，PFS和ORR无差异。

“安全性”：通过安全性人群分析，截至数据截止，中位暴露分别为4.9（0.0?24.2）个月和4.9（0.0?22.8）个月；vibostolimab/pembrolizumab组中位治疗周期为vibostolimab/pembrolizumab 7（1?33）、依托泊苷4（1?4）、铂类4（1?4），atezolizumab组为atezolizumab 8（1?32）、依托泊苷4（1?4）、铂类4（1?4）。治疗相关不良事件（AEs）分别发生于225/229（98.3%）和220/229（96.1%）；最常见为贫血（61.6% vs 55.5%）和中性粒细胞减少（56.8% vs 56.3%）。≥3级治疗相关AEs分别为153例（66.8%）和131例（57.2%）；导致任一研究药物停用的治疗相关AEs分别为27例（11.8%）和15例（6.6%）；治疗相关死亡分别为4例（1.7%）和2例（0.9%），vibostolimab/pembrolizumab组为糖尿病酮症酸中毒、食管炎、发热性中性粒细胞减少和肺炎，atezolizumab组为肺炎和小肠穿孔。免疫介导AEs和输注反应分别为90例（39.3%）和68例（29.7%）；最常见免疫介导AEs为甲状腺功能减退（16.6% vs 9.6%）和甲状腺功能亢进（10.5% vs 10.0%）；≥3级免疫介导AEs和输注反应分别为34例（14.8%）和8例（3.5%）；2例5级免疫介导AEs均发生于vibostolimab/pembrolizumab组（脑炎和1型糖尿病，后者报告为上述糖尿病酮症酸中毒）。结论为vibostolimab/pembrolizumab组≥3级治疗相关AEs和免疫介导AEs更常见。

“患者报告结局（PROs）”：通过EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13评估，PRO人群中vibostolimab/pembrolizumab组221/225（98.2%）、atezolizumab组220/228（96.5%）完成基线QLQ-C30，QLQ-LC13基线完成者分别为218例（96.9%）和219例（96.1%）；第21周两组完成率>61.0%、依从率>93.0%。从基线至第21周，两组PRO评分最小二乘均值变化相似：GHS/QoL组间差异?1.26（95%CI?5.45至2.93），躯体功能?1.46（?5.48至2.55），呼吸困难?0.33（?5.00至4.34），咳嗽?0.23（?5.56至5.11），胸痛?1.05（?5.52至3.41）；GHS/QoL、躯体功能、呼吸困难、咳嗽和胸痛的中位至真实恶化时间（TTD）无显著差异。结论为vibostolimab/pembrolizumab对PROs无有意义的不良影响。

讨论部分总结：KEYVIBE-008预设期中分析显示，vibostolimab/pembrolizumab联合EP一线治疗ES-SCLC未改善OS，预设无效标准已达到，PFS和ORR亦未改善；≥3级治疗相关AEs和免疫介导AEs较atezolizumab联合EP更常见，PROs无有意义不良影响；据此停止vibostolimab/pembrolizumab治疗并向参与者提供atezolizumab。亚组分析中东亚亚组PFS改善但OS未见改善，KEYNOTE-604东亚人群有类似观察，但不能据此作出确定性结论，提示需进一步研究可能获益的特定亚组。该结果与SKYSCRAPER-02一致：tiragolumab联合atezolizumab及卡铂/依托泊苷未显著改善PFS（HR1.11；95%CI0.89?1.38；P=0.3504）或OS（HR1.14；95%CI0.90?1.44；P=0.2859）；ociperlimab联合tislelizumab及同步放化疗在局限期SCLC II期研究中未较tislelizumab联合同步放化疗改善PFS。安全性方面，≥3级治疗相关AEs更常见，包括致死性治疗相关AEs；5级治疗相关AEs为肺炎、发热性中性粒细胞减少、糖尿病酮症酸中毒和食管炎（各1例），为抗TIGIT和/或抗PD-(L)1治疗已知AEs；停药AEs发生率在vibostolimab/pembrolizumab组更高，但两组中位治疗时长相似；免疫介导AEs更频繁，与双免疫治疗AEs发生率总体较高一致。PROs变化两组相似，至第21周GHS/QoL、躯体功能及呼吸困难、咳嗽、胸痛均有数值改善，TTD无显著差异。讨论指出，TIGIT与PD-L1共抑制在包括SCLC在内的肿瘤治疗中受到关注，但SCLC临床试验未显示联合治疗额外获益；TIGIT表达在SCLC中的预后和/或预测价值仍不明确；基于转录因子表达的SCLC分子亚型认识可能为未来治疗提供方向。研究结论翻译：在KEYVIBE-008的预设期中分析中，vibostolimab/pembrolizumab联合EP作为ES-SCLC一线治疗，与atezolizumab联合EP相比未改善疗效结局，且OS预设无效标准已达到；此外，该免疫治疗联合方案毒性更高；仍需进一步研究ES-SCLC患者的新治疗方案。