pyDarwin筛选与专家开发的儿科妥布霉素群体药代动力学模型在模型指导精准给药中的预测性能比较

《The AAPS Journal》：Predictive Performance of pyDarwin-Selected Versus Expert-Developed Paediatric Tobramycin Population Pharmacokinetic Models for Model-Informed Precision Dosing

　　

摘要

PyDarwin是一个将机器学习与NONMEM集成的开源Python工具包，用于自动化模型选择；然而，其在模型指导精准给药（MIPD）中的应用价值尚未得到验证。本研究旨在评估PyDarwin在MIPD中群体药代动力学（PopPK）模型开发方面的表现，并与专家开发的模型进行比较，以儿童庆大霉素作为代表性案例。模型构建数据集包含63名囊性纤维化（CF）患儿的450个血浆浓度值。一组通过逐步协变量选择手动开发模型，另一组在预定义的27维模型空间中应用PyDarwin，采用基于24小时曲线下面积（AUC_24h）的惩罚项作为适应度函数。外部验证使用144名患儿的1011个浓度值进行，包括使用所有治疗药物监测（TDM）数据以及具有临床相关性的MIPD情景（先验 [AP]、贝叶斯1、贝叶斯2）评估。两个模型均包含基于体重的缩放、成熟度函数以及估计肾小球滤过率作为清除率的协变量，得出的清除率估计值相当。PyDarwin选择的模型为具有固定异速缩放指数的二室模型，而手动模型为具有估计指数的单室模型。两个模型在稳态AUC_24h的目标达成分布（PTA）方面表现相当。在使用所有TDM数据进行的外部验证中，PyDarwin选择的模型对CF患者的预测性能优于手动模型（基于预测的MPE为-14.6% vs -41.6%；MAPE为34.0% vs 54.4%）。在MIPD情景中，PyDarwin选择的模型在先验（AP）条件下表现更优，经过贝叶斯更新后差异有所缩小。这些结果支持基于PyDarwin的自动化PopPK模型选择作为MIPD的可靠且高效的框架。

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