SWAP70通过上调CPT1A增强脂肪酸β-氧化驱动葡萄糖缺乏条件下肝细胞癌进展及其靶向治疗潜力

《Cellular and Molecular Life Sciences》：SWAP70 promotes hepatocellular carcinoma proliferation by enhancing CPT1A-mediated fatty acid β-oxidation under glucose deficiency

　　

摘要

肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症相关死亡的主要原因之一。开关相关蛋白 70 (SWAP70) 是一种独特的 F-肌动蛋白结合和成束蛋白，具有多个结构域并广泛参与各种细胞功能。本研究旨在调查 SWAP70 在 HCC 中的作用和机制。首先，利用生物信息学分析和临床组织芯片免疫组化评估了 SWAP70 在 HCC 中的表达及其预后意义。随后，通过体外细胞功能测定和体内小鼠实验研究了 SWAP70 在 HCC 中的功能作用。然后，采用多组学分析探索 SWAP70 在 HCC 中的潜在机制。最后，在 DEN/CCl?诱导的肝细胞癌小鼠模型中评估了 SWAP70 沉默的治疗潜力。SWAP70 在 HCC 组织中显著上调，尤其在晚期 HCC 中，并与较差的总生存期相关。SWAP70 在体外促进 HCC 细胞增殖，在体内促进肿瘤生长。机制上，SWAP70 通过上调该途径的限速酶肉碱棕榈酰转移酶 1A (CPT1A) 来增强线粒体脂肪酸β-氧化。沉默 CPT1A 消除了 SWAP70 介导的增殖效应。肝细胞核因子 4α (HNF4A) 作为 SWAP70 的转录抑制因子发挥作用。在葡萄糖缺乏条件下，腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 的激活抑制了 HNF4A 的表达，从而促进了 SWAP70 的表达。沉默 SWAP70 延迟了小鼠 DEN/CCl?诱导的肝细胞癌的进展。总之，SWAP70 是葡萄糖缺乏条件下肝细胞癌脂肪酸代谢的关键调节因子。靶向 SWAP70 代表了一种有前景的治疗策略。

图文摘要

SWAP70 在 HCC 中机制示意图。SWAP70: 开关相关蛋白 70，CCl₄: 四氯化碳，DEN: 二乙基亚硝胺，AAV: 腺相关病毒，NADH: 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，FADH: 黄素腺嘌呤二核苷酸，ATP: 三磷酸腺苷，AMPK: 腺苷单磷酸活化蛋白激酶，p-AMPK: 磷酸化 AMPK，HNF4A: 肝细胞核因子 4α。

肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症相关死亡的主要原因之一。开关相关蛋白 70 (SWAP70) 是一种独特的 F-肌动蛋白结合和成束蛋白，具有多个结构域并广泛参与各种细胞功能。本研究旨在调查 SWAP70 在 HCC 中的作用和机制。首先，利用生物信息学分析和临床组织芯片免疫组化评估了 SWAP70 在 HCC 中的表达及其预后意义。随后，通过体外细胞功能测定和体内小鼠实验研究了 SWAP70 在 HCC 中的功能作用。然后，采用多组学分析探索 SWAP70 在 HCC 中的潜在机制。最后，在 DEN/CCl?诱导的肝细胞癌小鼠模型中评估了 SWAP70 沉默的治疗潜力。SWAP70 在 HCC 组织中显著上调，尤其在晚期 HCC 中，并与较差的总生存期相关。SWAP70 在体外促进 HCC 细胞增殖，在体内促进肿瘤生长。机制上，SWAP70 通过上调该途径的限速酶肉碱棕榈酰转移酶 1A (CPT1A) 来增强线粒体脂肪酸β-氧化。沉默 CPT1A 消除了 SWAP70 介导的增殖效应。肝细胞核因子 4α (HNF4A) 作为 SWAP70 的转录抑制因子发挥作用。在葡萄糖缺乏条件下，腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 的激活抑制了 HNF4A 的表达，从而促进了 SWAP70 的表达。沉默 SWAP70 延迟了小鼠 DEN/CCl?诱导的肝细胞癌的进展。总之，SWAP70 是葡萄糖缺乏条件下肝细胞癌脂肪酸代谢的关键调节因子。靶向 SWAP70 代表了一种有前景的治疗策略。

图文摘要

SWAP70 在 HCC 中机制示意图。SWAP70: 开关相关蛋白 70，CCl₄: 四氯化碳，DEN: 二乙基亚硝胺，AAV: 腺相关病毒，NADH: 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，FADH: 黄素腺嘌呤二核苷酸，ATP: 三磷酸腺苷，AMPK: 腺苷单磷酸活化蛋白激酶，p-AMPK: 磷酸化 AMPK，HNF4A: 肝细胞核因子 4α。