《Frontiers in Pharmacology》：PPARγ signaling pathway: strategies and limitations of natural compounds in the treatment of ulcerative colitis
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溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是一种慢性、复发性的炎症性肠病，以持续性炎症激活、免疫失调、肠道菌群紊乱及黏膜屏障损伤为特征。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated rece
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是一种慢性、复发性的炎症性肠病，以持续性炎症激活、免疫失调、肠道菌群紊乱及黏膜屏障损伤为特征。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ）是维持肠道免疫与黏膜稳态的关键核受体。PPARγ表达降低或功能受损可削弱其对促炎信号的负性调控作用，并扰乱Th17/Treg平衡、巨噬细胞极化、肠道菌群稳态及屏障完整性，因此PPARγ是连接UC多种病理过程的关键分子枢纽。天然化合物因其结构多样性和多靶点调控特性，作为PPARγ相关网络的潜在调节剂日益受到关注。本综述系统总结了目前关于靶向PPARγ及其相关信号网络的天然化合物治疗UC的临床前证据，重点阐述了这些化合物通过PPARγ相关通路（包括AMPK、NF-κB、mTOR、SIRT1、MAPK、Nrf2和STAT）调控炎症反应、免疫细胞功能、Th17/Treg平衡、肠道菌群及黏膜屏障完整性的作用。值得注意的是，现有证据主要来自体外细胞和体内动物研究，因此主要提供机制性和临床前支持，而非临床疗效证据。当前研究还受到特定靶点评估不足、疾病模型种类有限以及药代动力学和安全性特征刻画不充分等限制。未来研究应优先进行PPARγ依赖性机制的严格评估，开展药代动力学和安全性评价，并设计严谨的人体研究和临床试验，以确定这些天然化合物治疗UC的潜力。本综述为批判性评估现有证据以及指导靶向PPARγ的天然化合物开发和评价提供了框架。
1 引言
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性复发性炎症性肠病，主要累及结直肠黏膜，病变多自直肠向近端结肠连续性蔓延，临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便及里急后重。近年来全球负担持续上升，长期黏膜炎症显著增加结直肠癌风险。UC发病机制涉及遗传易感、环境暴露、肠道菌群失调、黏膜屏障损伤及免疫异常等多因素交互作用，形成复杂的炎症—免疫—菌群—屏障网络。现有治疗药物如氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂存在疗效局限或不良反应，难以同时纠正免疫失衡、菌群紊乱和屏障破坏。核受体因兼具转录调控和配体靶向特性，成为抗炎药物研发的重要候选靶点。PPARγ是关键核受体之一，其表达或活性降低可解除对NF-κB等促炎信号的抑制，并破坏Th17/Treg平衡、巨噬细胞极化、菌群稳态和屏障功能，因此被视为连接UC多种病理过程的核心分子枢纽。天然化合物因来源广泛、结构多样、多靶点及相对低毒而备受关注，可通过PPARγ调控多种下游通路干预UC进展。本综述系统总结PPARγ在UC中的调控机制，并梳理天然化合物经PPARγ相关通路干预UC的临床前证据与研究局限。
2 PPARγ概述
2.1 分子结构、亚型和转录调控特征
PPARγ由PPARG基因编码，定位于人类染色体3p25。蛋白结构包括N端A/B区、DNA结合域（DBD）、铰链区和C端配体结合域（LBD）。N端A/B区含配体非依赖性转录激活域AF-1，可被磷酸化修饰；DBD含两个锌指结构，识别靶基因启动子或增强子中的PPAR反应元件（PPRE）；C端LBD含配体结合口袋和配体依赖性转录激活域AF-2。配体结合后，PPARγ与维甲酸X受体（RXR）形成异二聚体，结合PPRE并招募共激活子或释放共抑制子，调节基因转录。此外，PPARγ还可通过转录抑制机制干预NF-κB、AP-1和STAT等炎症相关转录程序。PPARγ存在多个转录本，其中功能明确的亚型包括PPARγ1和PPARγ2。PPARγ1广泛分布于脂肪组织、结肠上皮及巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞；PPARγ2比PPARγ1在N端多约30个氨基酸，主要富集于脂肪组织，参与脂质合成。
2.2 生理功能及其在慢性炎症疾病中的病理作用
PPARγ最初被认为是脂肪细胞分化和脂质储存的核心调节因子，参与脂肪酸摄取、储存及胰岛素敏感性调节。在免疫系统中，PPARγ通过调节巨噬细胞功能、T细胞分化和炎症介质产生而限制过度免疫反应。在胃肠道，PPARγ高表达于结肠黏膜和上皮细胞，维持黏膜免疫耐受、肠道菌群稳态和屏障完整性。PPARγ异常与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、动脉粥样硬化、肿瘤及慢性炎症性疾病相关。炎症刺激可降低PPARγ表达或转录活性，而PPARγ功能障碍则解除对NF-κB p65、AP-1、STAT等的抑制，导致TNF-α、IL-1β、IL-6和iNOS等促炎介质持续表达，形成炎症放大反馈循环。
3 方法与文献检索策略
本综述检索PubMed、Web of Science和中国知网（CNKI）数据库，时间范围为2016—2026年，采用MeSH主题词与自由词结合的检索策略，核心主题包括“PPARγ”“溃疡性结肠炎”和“天然化合物”。纳入标准为化学结构明确的天然单体化合物、结构明确的天然来源代谢物以及化学成分相对清楚且具质量控制信息的植物或中药提取物；排除多组分复方中药制剂。初步筛得352篇文献，依据实验设计、模型选择、方法标准及PPARγ效应评估程度进行质量评价和机制证据等级分类，最终纳入25项临床前研究，均来自体外细胞和/或动物模型，不涉及人体临床试验。
4 PPARγ在UC中的调控机制
4.1 PPARγ与肠道炎症
PPARγ高表达于结肠上皮，是肠道炎症反应的负性调节因子。激活的PPARγ可通过转录依赖和非转录依赖机制抑制NF-κB持续激活，限制TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症介质表达，维持结肠局部免疫耐受。UC中PPARγ功能受损时，对促炎信号负调控减弱，导致NF-κB等通路持续活化，炎症因子释放增加。研究表明，在结肠炎模型中PPARγ激活可降低NF-κB活性，而抑制PPARγ则显著削弱抗炎效应。PPARγ与肠道炎症之间还存在反馈式动态网络：炎症刺激致PPARγ信号失衡，后者进一步解除对NF-κB的抑制，加重炎症。此外，PPARγ激活还能恢复炎症条件下受损的上皮代谢稳态，提示其与UC局部炎症环境密切相关。
4.2 PPARγ与Th17/Treg免疫调节
PPARγ广泛表达于肠道CD4+ T淋巴细胞和黏膜组织，是调节UC适应性免疫稳态的核心分子。Th17/Treg细胞比例失衡是导致肠道持续炎性损伤的关键因素。UC患者病变结肠组织PPARγ表达显著下调，表现为促炎性Th17细胞异常扩增、保护性Treg细胞功能抑制。机制上，激活的PPARγ可抑制Th17关键转录因子RORγt的核转录活性，减少IL-17和IL-22等促炎因子分泌；同时上调Treg特征性转录因子Foxp3表达，促进TGF-β和IL-10等抗炎介质的释放。PPARγ还能通过负调控NF-κB通路修复肠黏膜屏障，减少抗原介导的免疫激活。靶向激活PPARγ可逆转UC模型中的Th17/Treg失衡并改善结肠病理损伤，抑制PPARγ则加剧免疫紊乱。
4.3 PPARγ与巨噬细胞极化
在UC炎症微环境中，肠道固有层巨噬细胞受脂多糖和促炎因子刺激，经NF-κB和STAT1通路发生经典活化并极化为M1表型。M1型巨噬细胞高表达诱导型一氧化氮合酶，释放大量TNF-α、IL-1β和活性氧，破坏上皮屏障并放大黏膜免疫级联反应。PPARγ激活后，通过蛋白-蛋白相互作用干扰NF-κB p65与DNA结合，抑制iNOS、COX-2等促炎基因转录；阻断STAT1磷酸化；抑制NLRP3炎症小体组装和IL-1β成熟，从而破坏炎症正反馈。在炎症消退和组织修复阶段，PPARγ与STAT6、KLF4协同驱动巨噬细胞向替代活化M2表型转换，表达CD206、精氨酸酶-1以及IL-10、TGF-β等抗炎介质，促进上皮再生和细胞外基质重塑。DSS结肠炎模型中，髓系特异性PPARγ缺失导致M1/M2比例严重失衡，加重结肠缩短和组织损伤；PPARγ激动剂则显著上调M2标志物并改善疾病活动指数。
4.4 PPARγ与肠道菌群
PPARγ与肠道菌群之间形成“宿主代谢感知—菌群稳态—黏膜屏障”的双向调控网络。PPARγ活性降低可损害上皮细胞脂质代谢和氧化磷酸化，并增强iNOS表达，提高局部氧化应激和硝酸盐水平。肠腔内氧和硝酸盐增加为兼性厌氧菌（尤其是肠杆菌科）提供竞争优势，促进其异常增殖，同时抑制正常厌氧共生菌的生态位，形成“PPARγ功能降低—上皮代谢异常—氧/硝酸盐升高—促炎菌增殖”的恶性循环。激活PPARγ可恢复结肠细胞的氧化代谢和低氧微环境，限制肠杆菌增殖。另一方面，正常共生菌产生的短链脂肪酸（SCFAs）如丁酸、丙酸和乙酸，可通过GPCR和表观遗传调控等机制增强上皮能量代谢和屏障功能，并与PPARγ信号协同。UC相关菌群失调不仅减少产SCFAs有益菌，还导致异常代谢物如咪唑丙酸（ImP）积聚，ImP可抑制PPARγ信号，进一步削弱肠道屏障和抗炎能力，形成“菌群失调—异常代谢物抑制PPARγ—屏障破坏—炎症加剧”的正反馈。
4.5 PPARγ与肠黏膜屏障
肠黏膜屏障由黏液层、上皮细胞和细胞间连接构成。UC患者杯状细胞功能障碍导致MUC2分泌减少、黏液层变薄，紧密连接蛋白ZO-1、occludin和claudin表达降低或定位异常，肠通透性增加。PPARγ在维持屏障中发挥关键作用：一方面促进黏液分泌和黏蛋白相关防御功能；另一方面通过影响ZO-1、occludin、claudin等屏障相关蛋白的表达和膜定位，稳定紧密连接复合体，限制大分子抗原和微生物产物经旁细胞途径进入固有层。增强PPARγ信号可逆转实验性结肠炎中ZO-1和occludin水平的下降，改善上皮连接结构；抑制PPARγ则削弱屏障保护。此外，PPARγ还参与屏障损伤后的修复过程，调节claudin-4等连接蛋白的膜稳定性。UC中PPARγ低表达或活性不足导致MUC2介导的黏液防御减弱、紧密连接破坏及肠通透性增加，使黏膜屏障由“结构完整、选择性通透”转向“黏液缺乏、连接松散、异常渗漏”的病理状态。
5 天然化合物调节PPARγ相关信号通路干预UC的作用机制
5.1 PPARγ/NF-κB信号通路
NF-κB是连接固有免疫识别和炎症基因转录的关键转录因子。UC中TLR4/NF-κB通路异常激活，促进TNF-α、IL-1β、IL-6和iNOS表达，并降低ZO-1和occludin水平。PPARγ通过抑制IκBα磷酸化和p65核转位，限制促炎介质产生，改善巨噬细胞炎症表型。多种天然化合物被报道可增强PPARγ信号并抑制NF-κB，包括大黄素（emodin）、丹皮酚（paeonol）、人参皂苷Rb1（ginsenoside Rb1）、18β-甘草次酸（18β-GA）、和厚朴酚（honokiol）、秦皮甲素（aesculin）、D-松醇（D-pinitol）、厚朴酚（magnolol）、铁苋菜提取物（Acalypha australis L. extract）、栀子苷（geniposide）及重楼提取物（Paris polyphylla extract）等。这些化合物多通过上调PPARγ表达或增强其相关信号，抑制NF-κB p65/IκBα磷酸化，降低炎性细胞因子水平，并改善结肠病理损伤。部分研究使用PPARγ拮抗剂GW9662验证了PPARγ的功能参与，但多数研究仅基于表达变化或药理学拮抗，缺乏基因敲除和直接结合证据，尚不能证明PPARγ为直接分子靶点。
5.2 PPARγ/MAPK信号通路
MAPK（包括ERK1/2、JNK和p38）在UC中被持续激活，与NF-κB/AP-1协同诱导炎症介质表达。MAPK还可通过磷酸化PPARγ Ser112调节其转录活性。研究涉及的化合物包括蟾毒灵（cinobufotalin）、香菇β-葡聚糖（Lentinus edodes β-glucan）、甘草黄酮提取物（licorice flavonoid extract）、吲哚-3-丙酸（indole-3-propionic acid）和柚皮苷（naringin）。这些化合物可抑制JNK、p38、ERK磷酸化，同时增强PPARγ相关信号，调节巨噬细胞糖酵解和脂肪酸氧化，或恢复Th17/Treg平衡。部分实验显示PPARγ拮抗剂可减弱其效应，提示PPARγ功能参与，但直接靶向性仍不明确。
5.3 PPARγ/Nrf2信号通路
Nrf2是维持细胞氧化还原稳态的关键转录因子，与PPARγ存在功能协同。辣木素（moringin）在DSS结肠炎模型和Caco-2细胞中可激活Nrf2/HO-1通路并抑制NF-κB，恢复紧密连接蛋白和Muc2表达。Nrf2基因敲除或药理学抑制ML385可削弱其保护作用，提供了Nrf2必要性的直接证据；但有关PPARγ的证据主要来自表达变化和GW9662拮抗，尚需遗传学和靶点结合实验确认。
5.4 PPARγ/STAT信号通路
STAT1和STAT3的异常激活与UC黏膜炎症及Th17分化相关。PPARγ可抑制STAT3/HIF-1α轴，限制Th17分化，维持Treg功能。重楼提取物（EPP）和蒜氨酸（alliin）被报道可增强PPARγ表达并抑制STAT3/HIF-1α或NF-κB/AP-1/STAT1信号，改善肠道炎症和Treg/Th17失衡。EPP研究中GW9662可减弱保护效应，提示PPARγ功能参与；但缺乏直接靶向证据。
5.5 PPARγ/AMPK信号通路
AMPK与PPARγ形成协同调控轴，调节巨噬细胞极化和Th17/Treg平衡。木犀草素（luteolin）、皂荚刺提取物（Gleditsia sinensis thorn extract）和积雪草酸（madecassic acid）均被报道可增强AMPK/PPARγ信号，促进M2极化或改善结肠炎。木犀草素的效应可被AMPK抑制剂Compound C和PPARγ拮抗剂部分减弱；积雪草酸则通过GW9662、T0070907、PPARγ siRNA、TR-FRET、EMSA和报告基因等多模态实验，提供了相对较强的PPARγ依赖性证据。但大部分化合物仍缺乏直接靶点验证。
5.6 PPARγ/SIRT信号通路
SIRT1是NAD+依赖性去乙酰化酶，与PPARγ协同调控炎症和氧化应激。青锁龙（Crassula tetragona）提取物可提高结肠组织SIRT1和PPARγ表达，降低TNF-α、IL-6和脂质过氧化，增加IL-10及抗氧化酶水平。但该研究仅观察到表达水平升高，缺乏通路特异性阻断、基因干预或直接结合实验，证据相关性强而因果性不足。
5.7 PPARγ/mTOR信号通路
mTORC1/HIF-1α轴促进糖酵解和M1极化，mTORC2/PPARγ则促进脂肪酸氧化和M2极化。薯蓣皂苷（dioscin）和小檗碱（berberine）可抑制mTORC1/HIF-1α并增强mTORC2/PPARγ相关信号，促进巨噬细胞向M2转化并减轻结肠炎。薯蓣皂苷研究中，mTOR通路干预可减弱其保护作用；小檗碱的效应可被GW9662部分减弱。但两者均未通过PPARγ基因敲除或直接结合实验确证PPARγ为直接靶点。
6 讨论
PPARγ不仅是抗炎靶点，更是连接炎症转录、免疫细胞命运、肠道菌群和黏膜屏障稳态的关键分子枢纽。现有天然产物研究多为临床前证据，主要支持PPARγ“参与”保护效应，但普遍缺乏直接靶向和功能必要性验证。未来研究应首先通过排除非特异性干扰、直接结合实验（SPR、MST、ITC）、PPARγ转录活性检测、药理学阻断和遗传干预，建立完整证据链。其次，应利用肠上皮、髓系或T细胞特异性PPARγ敲除模型及单细胞组学，明确细胞类型特异性作用；并引入慢性或复发性结肠炎模型及患者来源类器官以提高模型的临床相关性。同时，需系统评价候选化合物的药代动力学、生物利用度、剂量-反应关系和长期安全性，并通过结肠靶向递送策略优化局部暴露。在获得充分临床前证据后，应开展设计严谨的人体药代动力学和对照临床试验，以临床缓解、内镜愈合、组织学改善及粪便钙卫蛋白等多维终点验证疗效。总体而言，PPARγ靶向天然化合物有望为UC治疗提供从“单纯抑制炎症”转向“恢复黏膜稳态和免疫-菌群平衡”的新策略。
