多发性骨髓瘤（MM）患者心血管（CV）事件预测因素的系统综述与探索性Meta分析：从基线易感性、治疗相关毒性到动态心脏应激标志物

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Predictors of cardiovascular events in multiple myeloma: a systematic review and exploratory meta-analysis

　　

背景：新型治疗显著改善多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）患者生存，但心血管（cardiovascular, CV）事件已成为主要挑战，损害治疗连续性并增加死亡率。本系统综述旨在识别MM患者CV事件的预测因素，以支持风险分层和心脏肿瘤学管理。方法：本综述遵循系统综述和Meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南，并在国际前瞻性系统综述注册平台（International Prospective Register of Systematic Reviews, PROSPERO）注册（CRD420251084727）。检索5个电子数据库，检索时间自建库至2025年8月。纳入报告MM患者CV事件多变量预测因素的研究。采用预后研究质量评估工具（Quality in Prognosis Studies, QUIPS）评估方法学质量。结果：纳入11项研究，包括9项回顾性队列研究、1项前瞻性观察性研究、1项病例对照研究。总体多数研究被判定为中等偏倚风险。共识别20个CV事件候选预测因素。其中6个在至少两项研究中报告，但仅高血压具有足够可比的校正效应估计用于探索性Meta分析。在治疗相关因素中，基于卡非佐米（carfilzomib）的治疗和较长蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor, PI）治疗持续时间在单项研究中与较高CV事件风险相关。来自一项前瞻性研究的有限证据提示，动态利钠肽（natriuretic peptide）评估可能具有预后价值，第一个治疗周期内利钠肽升高较单纯基线升高显示更强预测价值（风险比（hazard ratio, HR）9.5 对 HR 4.1）。结论：MM的CV风险似乎是多因素的，涉及既存易感性和治疗相关毒性。尽管已识别若干候选预测因素，当前证据仍受异质性和方法学弱点限制。需要更大规模前瞻性多中心研究验证这些预测因素，并制定标准化CV风险评估和监测策略。系统综述注册：标识符CRD420251084727。

1 背景
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）为恶性浆细胞疾病，特征为骨髓异常浆细胞克隆性增殖并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），导致相关器官或组织损伤。MM约占全部血液系统恶性肿瘤的10%，全球发病率呈上升趋势。随着治疗进步和新型药物引入，基于监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）数据库统计，5年生存率由1995—1997年的32%显著提高至2014—2020年的61%。鉴于MM仍不可治愈，患者不可避免地反复接受多种治疗方案，同时承受相应并发症，其中心血管（cardiovascular, CV）事件已成为重要挑战，尤其在接受含蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor, PI）方案治疗者中。回顾性队列研究提示，与年龄和性别匹配的非肿瘤对照相比，MM患者CV事件更频繁；合并CV疾病的新诊断MM患者全因死亡率和MM特异性死亡率均升高，凸显CV管理的重要性。现有证据提示MM的CV风险可能来自疾病相关机制、患者相关易感性和治疗相关毒性三大领域，但受研究人群、样本量、治疗暴露和结局定义差异影响，报告结果仍不一致。因此，本系统综述旨在识别MM患者CV事件的预测因素。

2 方法
2.1 信息来源与检索策略
本系统综述和Meta分析遵循PRISMA 2020指南，并在PROSPERO前瞻性注册（CRD420251084727）。2025年8月检索PubMed、Embase、Web of Science Core Collection、Cochrane Library和Ovid MEDLINE，检索时间自建库至2025年8月，采用医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH）与自由词结合，涵盖MM、CV事件和预测因素。数据库检索未限制语言，但受可行性限制，全文阶段资格限定为英文文献；因多变量校正预后数据通常不足，未纳入灰色文献和会议摘要。

2.2 纳入与排除标准
纳入标准依据研究人群、预测因素、结局和研究设计预先设定。研究对象为年龄≥18岁、按2014年国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group, IMWG）标准或其他同期诊断或登记定义诊断的MM患者；研究需调查至少一个明确定义的CV事件预测因素、报告明确定义的CV结局，并提供多变量分析的定量效应估计。合格设计包括前瞻性或回顾性队列研究、病例对照研究和随机对照试验。排除合并心脏淀粉样变、动物或体外模型、结局数据不足、仅报告单变量分析以及综述、病例报告、社论、会议摘要、壁报或重复发表等非原始研究。专门纳入心脏轻链（light-chain, AL）淀粉样变患者或无法区分MM与合并心脏淀粉样变（cardiac amyloidosis, CA）患者结局的研究被排除，因为AL淀粉样变心脏受累代表 distinct 高危临床实体且预后显著更差，可能混杂MM的CV结局评估。

2.3 研究选择
两名研究者依据预设标准独立筛选所有记录标题和摘要，对可能相关全文进一步评估；分歧通过讨论或咨询第三名研究者解决。研究需纳入MM患者，考察人口学、临床、治疗相关和/或实验室CV结局预测因素，并报告多变量校正效应估计；还需报告明确定义的症状性或无症状性CV结局，归为主要CV事件、治疗 emergent CV不良事件、CV死亡和特定事件如高血压或心力衰竭，并基于临床表现、影像学、实验室证据或其他标准化诊断标准确定。

2.4 偏倚风险评估
采用QUIPS工具评估纳入研究方法学质量。主要问题集中于研究混杂、结局测量以及统计分析和报告领域；重要混杂因素校正不一致，基线CV共病、肾功能、MM疾病严重度和累积治疗暴露未在多变量模型中统一考虑；CV结局定义和确定方式不同，可能引入结局测量变异；若干研究对缺失或不完整数据处理报告有限。探索性Meta分析证据确定性采用 adapted GRADE 框架评估，考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚；因每个定量合成少于10项研究，发表偏倚无法可靠评估。

2.5 数据提取
提取内容包括研究特征（第一作者、发表年份、国家或地区、研究设计）、参与者特征（年龄和性别分布）、候选预后因素（人口学、临床、治疗相关和实验室变量）以及CV结局和多变量校正效应估计。

2.6 数据合成与统计分析
鉴于纳入研究在临床和方法学上存在显著异质性，包括研究设计、患者人群、CV结局定义、治疗暴露、随访时间和效应测量差异，不适宜对所有预测因素进行单一 quantitative synthesis，故主要采用叙述性合成。优先提取多变量模型校正效应估计，包括风险比（hazard ratio, HR）和比值比（odds ratio, OR）及95%置信区间（confidence interval, CI）。预测因素分类为患者相关、疾病相关、治疗相关或生物标志物相关。仅对至少两项独立研究报道且定义、结局确定和效应测量足够可比的预测因素进行Meta分析；因研究数量有限、效应测量不一致、变量定义异质或缺乏可提取数据而无法合并者进行叙述性总结。对未合并的重复报道预测因素，比较校正效应估计、95% CI、P值或统计学显著性、关联方向及研究间一致性。合格预测因素采用随机效应模型估计合并HR和95% CI；采用Cochran Q检验和I²统计量评估异质性，I²>50%或P<0.10提示显著异质性；因每个Meta分析少于10项研究，未评估发表偏倚。分析使用Review Manager（RevMan）5.3，双侧P<0.05为统计学显著。高血压是唯一符合预设定量合成标准的预测因素，采用随机效应模型合并；男性在多项研究中报告，但因队列定义、CV结局和分析方法差异未合并；鉴于合格研究少和临床背景差异，合并估计需谨慎解释。

3 结果
3.1 研究特征
检索共识别4786条记录，去重和标题/摘要筛选后评估55篇全文，最终11项研究符合纳入标准。多数为回顾性队列研究，另有1项病例对照研究和1项前瞻性观察性研究；研究来自美国（8项）、中国（1项）、韩国（1项）和德国（1项）。5项为基于全国行政或肿瘤登记数据库的人群回顾性队列研究，其余6项为单中心医院研究。样本量从47至88328例不等，合计约130000例MM患者，但登记人群间部分重叠不能完全排除。部分研究聚焦新治疗患者、接受卡非佐米治疗者及接受自体外周血干细胞移植（autologous peripheral blood stem cell transplantation, PBSCT）者。报告平均或中位年龄55.68—72岁，男性比例37%—67%；CV事件数23—1892例，CV事件报告发生率8.3%—37.6%。CV结局异质：6项研究以CV不良事件（cardiovascular adverse events, CVAEs）为主要结局，3项聚焦CV死亡，2项报告CV并发症；5项采用系统监测（如连续超声心动图、心电图、心脏生物标志物检测），6项基于临床事件记录和标准化编码。预测因素在4项研究中于基线评估，7项于治疗期间评估，涵盖人口学因素（年龄、男性、种族、收入）、MM特异性因素（疾病亚型、分期、PI治疗）和CV/共病因素（高血压、吸烟史、肥胖、既存心脏病）。部分研究报告缺失或不完整数据处理方法，若干研究未清楚描述。

3.2 偏倚风险评估
QUIPS评估显示多数研究为中等偏倚风险，登记注册类研究和一项前瞻性观察性研究风险相对较低。最常见局限包括回顾性设计、CV结局定义异质以及治疗相关和CV混杂因素校正不完整。

3.3 MM患者CV事件报告预测因素
共识别20个人口学、临床、治疗和实验室变量作为CV事件候选预测因素；因研究设计、CV结局定义、随访时间和效应测量异质，仅对至少两项研究一致报告且校正HR可比的因素进行Meta分析，效应测量不一致或定义可比性不足者行叙述性合成。

3.3.1 CV结局分类
用于预测因素合成时，CV结局按各研究主要终点分为复合CVAEs、CV死亡和CV并发症/心脏毒性。复合CVAEs定义是主要异质性来源，不同研究包括心力衰竭、高血压、缺血事件、心律失常、肺高血压、静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）、呼吸困难、水肿、晕厥和胸痛等不同组合；CV死亡研究在队列选择和分析方法上亦不同。因此多数预测因素采用叙述性总结。高血压是唯一具有至少两项评估复合CVAEs研究可比校正HR的预测因素，故保留用于探索性Meta分析。

3.3.2 高血压与复合CVAEs的探索性Meta分析
4项研究报告高血压为CV事件潜在预测因素，其中3项报告HR，1项报告OR；一项HR研究报告全因死亡而非 incident CVAEs，不纳入该终点合并。为避免不同效应测量不当合并，Meta分析仅纳入两项报告 incident 复合CVAEs HR的研究。合并估计显示高血压与CV事件风险升高相关（合并HR=1.90，95% CI 1.57—2.29；I²=0%，异质性P=0.83）。采用 adapted GRADE 评估预后证据，该估计确定性为低，主要因观察性设计和复合终点定义间接性。Doran等报告校正OR 2.50（95% CI 1.10—5.90），方向一致，纳入叙述性合成。由于仅两项研究合并且治疗设置和复合CVAE定义不完全一致，该结果应视为探索性。

3.3.3 人口学与生活方式相关预测因素
其他人口学和临床预测因素因结局定义、统计模型和效应测量异质采用叙述性合成。男性在两项SEER研究中均与较高CV死亡率相关，但因队列定义和分析方法差异未合并，方向一致；高龄在4项研究中反复报告为CV事件风险因素，但因年龄分层和报告格式不一致无法定量合并；吸烟史在2项研究中与不良结局相关，但终点和效应测量不同：Doran等报告与复合CVAEs相关（校正OR 2.80，95% CI 1.30—6.40），Backs等报告与死亡分析相关（HR 2.13，95% CI 1.12—4.05），因结局和效应测量不同未定量比较。2项研究评估体重指数（body mass index, BMI），报告低体重（BMI<18.5 kg/m²）和肥胖均独立增加MM患者CV风险。

3.3.4 临床与共病相关预测因素
既存和当前CV疾病在MM患者中一致与后续CV事件风险升高相关；4项研究调查CV疾病史与CV事件风险，均报告正向关联。其他显著临床预测因素包括慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）（校正HR 1.40，95% CI 1.03—1.90）、外周动脉闭塞性疾病（peripheral arterial occlusive disease, PAOD）（HR 10.4，95% CI 1.23—89.1）和Durie–Salmon分期B期（HR 2.28，95% CI 1.30—4.00）。Chen等报告较长PI治疗持续时间与较高CV事件 odds 相关（校正OR 1.94，95% CI 1.21—3.09）；Cornell等报告接受卡非佐米为基础治疗者CV事件风险更高（HR 3.00，95% CI 1.10—8.40）。因研究采用不同效应测量，这些关联幅度不宜直接比较。

3.3.5 实验室与生物标志物相关预测因素
生物标志物相关预测因素证据仅来自一项研究：基线利钠肽水平升高与后续心脏事件相关（HR 4.10，95% CI 2.10—8.10），而第一个治疗周期内利钠肽显著升高与CV风险更大幅度增加相关（HR 9.50，95% CI 4.30—20.70）。因缺乏其他独立队列外部验证，这些生物标志物发现采用叙述性总结，需未来前瞻性研究进一步确认。

4 讨论
本系统综述从多变量分析中识别20个MM患者CV事件候选预测因素，但仅6个在多项研究中报告，仅1个可定量合并。现有证据提示MM的CV风险并非单一因素驱动，而是基线CV易感性、治疗相关毒性和治疗过程中心脏应激动态标志物相互作用的结果。最一致信号为传统CV风险因素，包括高血压、高龄、男性、吸烟史和既存CV疾病，这些变量构成基线脆弱性 profile，提示MM患者CV事件不应仅视为治疗并发症，许多患者在治疗前已具有较高CV风险负荷，并可能被疾病和治疗相关因素放大。传统风险因素在普通心脏病学中已明确，但其与MM特异性生物学的交互仍未充分理解；慢性炎症、内皮功能障碍、肾功能损害等MM系统性后果可能增强CV易感性，但预后研究尚未充分探讨。治疗相关因素为第二主要风险领域：卡非佐米暴露和较长PI治疗持续时间在一项回顾性研究中与CV事件可能性升高相关；但较长治疗时间也意味着更长风险观察期，研究无法区分累积治疗效应与观察时间增加。PI相关CV毒性可表现为高血压、心力衰竭、缺血事件等，风险可能随时间演变而非仅即时特异反应，支持治疗期间持续CV监测而非单纯基线评估；但仅一项研究识别治疗时长为独立相关因素，且无明确累积剂量—反应关系，其可修改性对管理决策的影响仍不确定。动态生物标志物方面，有限证据提示治疗期间利钠肽升高可能较基线值更具预后价值，系列测量或更能捕获进展性心肌应激，符合心脏肿瘤学中心脏毒性为渐进过程、可先表现为生物标志物或细微影像异常再出现临床事件的认识；但研究数量少、样本量有限，最佳监测间隔和可操作阈值均未建立，动态生物标志物评估目前应视为风险细化方向而非常规验证策略。当前文献多处于预后因素识别而非个体化风险预测阶段；可靠预测模型需足够样本量、标准化终点、缺失数据妥善处理和透明模型开发与验证。方法学局限包括CV结局定义异质、回顾性设计易致信息偏倚和选择偏倚、暴露和结局 ascertainment 不完整；行政数据库或回顾性病历常缺乏实际给药剂量、治疗依从性、门诊CV事件和亚临床心脏异常。部分研究对预测因素评估与结局发生的时间关系信息有限，尤其接近CV事件测量的生物标志物和临床参数可能反映疾病早期表现而非真正预测因素；混杂校正差异大，疾病分期、治疗强度、累积暴露、肾功能和基线共病负担可同时影响治疗选择和CV结局，未一致校正时关联可能反映残余混杂；缺失数据报告不足；小样本单中心研究居多限制外部推广。现有证据宜解释为候选风险信号而非成熟CV风险分层框架。实践上，基线CV评估仍应作为MM管理组成部分，尤其高血压、既往CV疾病、高龄或其他传统风险因素者；接受卡非佐米或长期PI治疗者需更高警惕；但当前数据尚不支持精确监测阈值、治疗修改或预防性心脏保护治疗，主要临床价值在于提高CV易感性认识并支持高危患者多学科评估。现有MM风险工具如IMPEDE-VTE和SAVED主要用于预测VTE，未覆盖本综述关注的CVAEs谱；HFA-ICOS等心脏肿瘤学框架尚未在MM特异人群前瞻性验证，且部分研究将VTE纳入复合CVAE终点，增加结局异质性。未来需前瞻性、多中心、标准化CV终点研究验证现有信号，并探索基线因素、治疗暴露、生物标志物、影像和心电图参数整合入MM特异预测模型，随后外部验证和临床效用评估；同时需明确生物标志物引导监测、影像监测或治疗调整能否在不影响骨髓瘤控制的前提下减少CV事件。

5 结论
MM的CV风险似乎反映基线脆弱性、治疗相关暴露和心脏应激动态指标的综合影响。尽管已识别若干候选预后因素，证据仍受结局定义异质、回顾性设计为主和混杂校正不一致限制。当前发现应视为假设生成而非足以支持个体化风险预测；需采用标准化CV终点的前瞻性多中心研究验证这些信号并开发MM特异性CV风险预测模型。

6 局限性
应承认若干局限：可用证据受合格研究数量少、回顾性设计为主以及研究人群、治疗设置、预测因素定义、CV终点和效应测量显著异质限制；因此仅一个预测因素可定量合并，多数发现为叙述性合成。混杂校正和缺失数据报告不一致，疾病严重度、肾功能和累积治疗暴露等重要变量未统一考虑；因每个Meta分析研究数少，发表偏倚无法正式评估。此外，合并心脏AL淀粉样变患者的推广性仍不确定，该情况代表 distinct 高危表型且MM中生存更差。总体而言，本综述发现应视为识别候选预后信号，而非提供MM个体化CV风险预测的确切证据。