CISD2表达与胃癌临床病理特征及预后关联的系统综述、meta分析与数据库验证

《Frontiers in Oncology》：Association between CISD2 expression and clinicopathological features and prognosis in gastric cancer: a systematic review, meta-analysis, and database validation

　　

CISD2表达与胃癌临床病理特征及预后之间的关联：一项系统综述、meta分析和数据库验证

目的：该研究开展了一项探索性假设生成研究，旨在通过meta分析并辅以独立计算数据库分析，评估CDGSH铁硫结构域2（CISD2）与胃癌（GC）之间的关系。

方法：研究人员系统检索了7个主要数据库，包括万方、维普、中国知网（CNKI）、SinoMed、Web of Science、Cochrane Library和PubMed，检索时间自数据库建库至2026年7月，纳入报告GC患者CISD2表达数据的研究。两名研究人员独立进行文献筛选、数据提取和质量评价。使用Stata 12.0对免疫组织化学（IHC）研究的蛋白水平CISD2表达数据进行meta分析。使用Kaplan-Meier plotter数据库作为独立补充分析，探讨CISD2转录水平表达与GC预后之间的关联。研究方案已在PROSPERO注册（CRD42023490404）。

结果：最终纳入3项高质量研究，共1318名参与者。探索性meta分析显示，CISD2蛋白表达与GC患者年龄、性别、淋巴管侵犯、TNM分期或组织学分级之间无统计学显著关联。观察到CISD2 IHC表达与肿瘤浸润深度之间呈提示性负相关，合并比值比（OR）为0.57（95% CI：0.41 - 0.79，P = 0.001）。来自Kaplan-Meier plotter的独立转录水平计算分析提供了补充性预后证据，显示CISD2 mRNA表达升高与GC患者较差的首次进展（FP）（HR = 1.3，P = 0.04）和降低的总生存期（OS）（HR = 1.27，P = 0.041）显著相关。

结论：该探索性研究产生了初步假设，即CISD2可能与GC进展和预后存在潜在关联。鉴于纳入研究数量有限且各分析数据类型不同，迫切需要大规模前瞻性研究和机制研究，在将CISD2作为生物标志物用于任何临床应用之前验证这些关联。

1 Introduction
胃癌（GC）是全球高发恶性肿瘤之一，尽管治疗手段取得进展，患者预后仍较差，主要与晚期诊断和有效治疗选择有限相关，因此亟需可靠预后生物标志物。CDGSH铁硫结构域2（CISD2）是新近发现的基因，参与氧化应激反应调控和细胞铁稳态维持，已在多种癌症中检测到异常表达，GC中亦有报道，但其预后价值和临床相关性尚不明确。该研究拟通过综合meta分析结合数据库验证，阐明CISD2在GC中的预后意义；检索多个电子数据库后纳入评估CISD2表达与GC患者临床结局关系的研究，并利用公共GC数据集计算合并风险比（HR）及95%置信区间（CI），以判断CISD2对患者生存的影响。由于CISD2检测方法和免疫组织化学（IHC）结果判定标准在不同研究间存在差异，该研究选择采用IHC并按染色模式和强度评估CISD2表达的高质量研究，通过meta分析汇总数据，以期为GC早期诊断和治疗提供新的分子靶点及循证临床指导。

2 Materials and methods
2.1 Systematic literature search
研究人员制定系统、全面的检索策略，以识别CISD2与GC相关研究。PubMed检索策略结合主题词和自由词，并针对万方、维普、中国知网（CNKI）、SinoMed、Web of Science和Cochrane Library进行相应调整；检索时间自各数据库建库至2026年7月15日。检索方法结合主题词和自由文本关键词，并追溯纳入研究参考文献、手工检索相关肿瘤学期刊和会议论文集，以提高查全率。

2.2 Inclusion and exclusion criteria
纳入标准为：报告CISD2 IHC表达与至少一个预设临床病理指标（年龄、性别、肿瘤浸润深度、淋巴管侵犯状态、TNM分期、组织学分级）在GC患者中关联的研究；有全文数据，以中文或英文发表；采用IHC检测CISD2蛋白，表达水平由染色范围和强度联合评分系统评估。排除标准为：与GC无关的CISD2研究；CISD2与GC原始数据不完整或不可获取；摘要、病例报告和综述；学位论文；动物研究；meta分析；重复发表。

2.3 Literature screening and data extraction
两名独立研究人员按预设纳入和排除标准筛选文献，分歧通过讨论或咨询第三方解决。提取数据包括第一作者姓名、发表年份、来源国家、样本量；符合纳入标准的研究设计；结局指标及相应测量数据。若数据未发表或不足，联系原作者获取补充数据。

2.4 Quality evaluation of included literature
两名独立评价者使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估纳入研究质量，分歧通过讨论达成一致。按NOS标准，评分至少6/9为高质量。

2.5 Database validation and bioinformatics analysis
为评估CISD2对GC患者总生存期（OS）、首次进展生存（FP）及人表皮生长因子受体2（HER2）阴性亚型生存结局的影响，使用Kaplan-Meier plotter在线数据库进行独立探索性生物信息学分析。CISD2探针ID为244275_at；高/低CISD2 mRNA表达分组由平台内置自动优化截断算法确定；OS分析纳入631例GC患者，中位随访40.7个月；FP分析纳入522例；HER2阴性亚组生存分析纳入429例；三项生存分析未进行多重比较的正式统计调整，作为探索性分析局限。

2.6 Method of statistics
使用比值比（OR）作为效应量，在Stata 12.0中完成分析，并计算各估计值的95% CI。采用Cochrane Q检验（α=0.1）评估异质性；当P>0.1且I²<50%时采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。发现异质性时通过敏感性分析探讨来源。

3 Results
3.1 Literature screening process and results
初始检索获得708篇文献，其中PubMed 202篇、Web of Science 200篇、SinoMed 26篇、万方128篇、维普20篇、Cochrane Library 82篇、CNKI 50篇；追溯参考文献未获得额外文献。严格筛选后最终纳入3项研究，包括2项英文研究和1项中文研究。

3.2 Basic characteristics and quality evaluation results of the included literatures
最终数据集包括2015—2023年发表的3篇文献，共1318例患者。三项研究均为中国人群病例对照研究，采用IHC检测CISD2，样本类型为组织，肿瘤类型为胃癌；NOS评分均为8分，均为高质量。纳入研究中CISD2表达趋势并不一致，两项报道表达升高，一项报道表达降低。

3.3 Results of meta-analysis
3.3.1 CISD2 expression and age features
三项研究间存在异质性（I²=70.0%，P=0.035），采用随机效应模型。合并分析显示组间无显著差异（OR=1.37，95% CI：0.77-2.43，P=0.286），提示CISD2表达与GC患者年龄无显著关联。

3.3.2 CISD2 expression and sex features
三项研究异质性低（I²=0.0%，P=0.376），采用固定效应模型。组间无显著差异（OR=1.02，95% CI：0.71-1.47，P=0.897），提示CISD2与GC患者性别无显著关联。

3.3.3 CISD2 expression and invasion depth features
三项研究符合标准，异质性低（I²=48.5%，P=0.144），采用固定效应模型。结果示组间差异显著（OR=0.57，95% CI：0.41-0.79，P=0.001）。合并分析提示CISD2表达可能随GC浸润深度增加而降低。

3.3.4 CISD2 expression and lymphatic invasion features
三项研究存在异质性（I²=61.9%，P=0.072），采用随机效应模型。组间无显著差异（OR=0.76，95% CI：0.45-1.28，P=0.295），提示淋巴管侵犯与CISD2表达升高无明确关联。

3.3.5 CISD2 expression and TNM stage features
三项研究异质性高（I²=92.0%，P=0.000），采用随机效应模型。组间无显著差异（OR=0.41，95% CI：0.12-1.33，P=0.136），合并分析未显示CISD2与TNM分期相关。

3.3.6 CISD2 expression and histological grade features
三项研究存在异质性（I²=54.6%，P=0.111），采用随机效应模型。组间无显著差异（OR=0.88，95% CI：0.44-1.74，P=0.711），未显示CISD2与组织学分级有统计学显著关联。

3.4 Subgroup analyses
为探讨异质性来源并降低其影响，按抗体类型、年龄、淋巴管侵犯、TNM分期和组织学分级进行亚组分析。结果显示这些变量组间无显著异质性，提示其未能实质性解释观察到的研究间异质性。

3.5 Sensitivity analyses
由于仅纳入3项中国研究，常规发表偏倚检验不适用；漏斗图仅作示意，未进行统计学解释。敏感性分析显示剔除任一单项研究均未逆转合并估计趋势，但这并不构成结果可靠性的决定性证据。

3.6 Database validation and bioinformatics analysis
Kaplan-Meier Plotter数据库分析显示，CISD2转录水平升高与GC患者FP（HR=1.3，P=0.04）、OS降低（HR=1.27，P=0.041）及HER2阴性亚型（HR=1.35，P=0.034）显著相关，提示CISD2可能作为该恶性肿瘤的潜在预后生物标志物。

4 Discussion
该meta分析纳入3项研究，总样本1318例，均在中国人群中进行；这种地域选择偏倚限制了探索性结论向非中国、其他民族和地理人群的外推。探索性meta分析显示，CISD2蛋白表达与GC患者年龄、性别、淋巴管侵犯、TNM分期或组织学分级无统计学显著相关。观察到CISD2 IHC表达与肿瘤浸润深度之间呈提示性负相关（OR=0.57），但应极其谨慎解释，因为三项纳入研究趋势不一致：有研究报道CISD2表达升高与更晚期浸润和转移特征相关，而另一研究未发现CISD2表达与浸润深度显著相关。该差异可能源于：CISD2高/低表达的IHC评分阈值不同；IHC检测使用两种不同抗体，可能对CISD2蛋白具有不同结合亲和力和检测敏感性；三个人群T分期亚组分布存在异质性。鉴于这些不一致，当前有限证据不能就CISD2调控GC肿瘤浸润的因果作用作出确定性结论。独立的Kaplan-Meier Plotter计算分析未评估CISD2蛋白表达，而评估GC组织中转录水平CISD2 mRNA丰度，不能作为蛋白水平meta分析结果的直接确认，而是提供转录维度的独立补充预后证据，提示CISD2 mRNA表达升高与GC患者较差生存结局相关。与此一致，有研究也发现CISD2过表达是GC的不良预后标志物。值得注意的是，CISD2功能具有情境依赖性——在未经治疗的GC中作为危险因素，但可能预测5-氟尿嘧啶化疗的良好反应。然而，大多数现有研究主要考察组织CISD2的诊断价值，而忽视其在生存分析中的预后作用。综上，CISD2在GC中可能具有潜在预后价值，但其潜在机制仍待进一步验证。该工作的局限性包括：最关键问题是纳入meta分析的合格研究数量有限（n=3），导致所有合并效应估计须极其谨慎解释；相应置信区间精度可能受影响，尤其高异质性分析（如TNM分期I²=92%）；亚组比较、漏斗图发表偏倚评估和异质性分析可能缺乏足够统计效能，增加虚假发现风险；三项纳入研究均在中国人群中进行，限制结论对其他民族的外推。后续需大规模meta分析纳入更多跨国独立研究以佐证初步探索性发现。

5 Conclusions
总之，该探索性假设生成meta分析结合独立转录水平计算补充分析，提供初步提示性证据，即CISD2可能是与GC进展和预后潜在相关的候选生物标志物。在CISD2临床应用建立之前，仍需更大型前瞻性临床研究和针对性机制研究验证这些关联。