《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Associations of insulin resistance surrogates with cardiovascular disease in early stage cardiovascular–kidney–metabolic syndrome: a prospective cohort study
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背景：心血管–肾脏–代谢综合征（CKM）0–3期是心血管疾病（CVD）预防的关键窗口。尽管胰岛素抵抗（IR）是CVD风险的重要驱动因素，但IR替代指标在CVD中的系统比较仍有限。本研究在CKM 0–3期参与者中考察12种IR替代指标与CVD的关联。方法：本前瞻
背景：心血管–肾脏–代谢综合征（CKM）0–3期是心血管疾病（CVD）预防的关键窗口。尽管胰岛素抵抗（IR）是CVD风险的重要驱动因素，但IR替代指标在CVD中的系统比较仍有限。本研究在CKM 0–3期参与者中考察12种IR替代指标与CVD的关联。方法：本前瞻性研究纳入青岛糖尿病项目（Qingdao Diabetes Program）中5,625名CKM 0–3期参与者。采用多变量校正Cox模型、限制性立方样条、敏感性分析和预测性能分析评估12种与CVD相关的IR替代指标，包括甘油三酯–葡萄糖指数（TyG）、血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）、心脏代谢指数（CMI）、胰岛素抵抗代谢评分（METS-IR）、胆固醇–高密度脂蛋白–葡萄糖（CHG）指数、CHG加体质指数（BMI）、CHG加腰围（WC）、CHG加腰高比（WHtR）、CHG加身体圆度指数（BRI）、CHG加体重校正腰围指数（WWI）、CHG加A体形指数（ABSI）和CHG加中国内脏脂肪指数（CVAI）。结果：中位随访15.2年期间，发生1,407例新发CVD事件。多变量校正分析中，12种IR替代指标均与CVD风险显著相关（均P < 0.05），CHG-CVAI表现最佳（Q4 vs. Q1：HR = 2.10，95% CI = 1.74–2.52）。多数指标呈非线性剂量–反应关系。与对照相比，<60岁成人和城市居民中关联风险更高，敏感性分析证实主要发现稳健。此外，加入每种IR替代指标均改善CVD风险预测：C-index（一致性指数）范围为0.669至0.674，NRI（净重分类改善指数）范围为0.089至0.205，IDI（综合判别改善指数）范围为0.0004至0.0032（均P < 0.001）。结论：所有IR替代指标，尤其是CHG-CVAI，与早期CKM综合征新发CVD独立相关。这些简单、低成本指标改善风险分层，并在高危人群中中等程度识别CVD个体。
研究背景：CKM综合征由美国心脏协会于2023年提出，体现代谢紊乱、慢性肾脏病（CKD）与CVD之间的复杂交互，因高患病率而构成重大全球公共卫生负担。CKM 0–3期多为无症状早期阶段，是CVD预防的关键窗口，及时干预可能阻止其进展为明显临床结局。IR是连接代谢功能障碍与动脉粥样硬化性CVD的核心病理机制；高胰岛素–正葡萄糖钳夹作为金标准具有侵入性，不适合常规使用，简单IR替代指标因而广泛用于临床。TyG指数是较受验证的IR标志物，AIP、CMI和METS-IR分别反映血脂异常、内脏肥胖和系统性代谢失调；CHG指数结合总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和空腹血糖（FBG）反映脂糖代谢，并进一步与多种肥胖指标组合形成复合指数。既往研究报道IR替代指标与CVD关联，但中国成人CKM 0–3期证据有限，且少有研究全面评估其预测性能。因此，研究人员基于青岛糖尿病项目开展中位随访15.2年的前瞻性队列研究，系统分析12种IR替代指标与CKM 0–3期新发CVD的关联及其风险分层价值。研究得出所有IR替代指标均与CVD风险独立相关，CHG-CVAI关联最强；这些简单、低成本指标有助于补充CVD风险分层，并对早期CKM人群具有中等预测识别价值。
关键技术方法（不超过250字）：研究人员基于青岛糖尿病项目开展前瞻性队列分析；该队列来源于2006年和2009年两次横断面糖尿病调查，2006年队列于2009年随访，合并分析并纳入5,625名CKM 0–3期参与者。关键技术包括多变量校正Cox比例风险模型（连续变量和四分位）评估12种IR替代指标与CVD关联；限制性立方样条（RCS）和两段式Cox模型分析剂量–反应与阈值，并用Bootstrap评估稳定性；亚组和交互分析；敏感性分析（限制随访≥5年、排除降脂或降糖药、三分位、Fine-Gray竞争风险）；预测性能采用Harrell C-index、5/10/15年时间依赖AUC、NRI、IDI和校准图；同时采用Benjamini–Hochberg错误发现率（FDR）校正和Schoenfeld残差检验。
研究结果：
基线特征：通过比较CKM分期和CVD结局的基线资料发现，共纳入5,625名参与者，平均年龄51.98±10.40岁，女性61.0%；3期仅18例，与2期合并分析。随CKM分期升高，年龄、人体测量和代谢参数及12种IR替代指标逐渐升高，HDL-C和估算肾小球滤过率（eGFR）逐渐降低（均P < 0.01）；分类因素分布差异显著（均P < 0.05），CVD总体发生率随疾病严重程度升高（P < 0.001）。中位随访15.2年，1,407例（25.0%）发生CVD；CVD组年龄更大、教育水平较低，高血压、血脂异常、高尿酸血症和糖尿病患病率更高（均P < 0.001），体重、BMI、BRI、WC、WHtR、CVAI、收缩压、舒张压、FBG、TC和甘油三酯更高，HDL-C更低（均P < 0.001），12种IR替代指标均更高（均P < 0.001）。
IR替代指标与CKM综合征0–3期CVD风险的关联：通过多变量校正Cox模型发现，Model 3中12种IR替代指标按四分位均与CVD风险显著相关（趋势P < 0.001）。CHG-CVAI的Q4风险比最高（HR = 2.10，95% CI = 1.74–2.52），其次为METS-IR（HR = 1.87，95% CI = 1.58–2.21）和CHG-BMI（HR = 1.81，95% CI = 1.54–2.14）；连续变量分析中，每增加1个标准差的风险比最高为CHG-CVAI（HR = 1.24，95% CI = 1.17–1.31），最低为CMI（HR = 1.07，95% CI = 1.03–1.11）。
剂量–反应与阈值效应分析：通过RCS分析发现，12种替代指标均与CVD显著相关（总体P < 0.001）；CHG、AIP、TyG、METS-IR、CMI、CHG-CVAI、CHG-BMI、CHG-BRI和CHG-WWI呈显著非线性（非线性P < 0.05），CHG-WC、CHG-ABSI和CHG-WHtR无显著非线性（P > 0.05）。阈值分析显示12种指标均有显著拐点（似然比检验P < 0.05）；Bootstrap重采样证实CHG、TyG和METS-IR拐点较稳定，95%百分位范围分别为5.11–5.19、7.97–10.57和7.24–9.46，其余9种指标拐点范围较宽，应视为探索性而非精确切点。
亚组与交互分析：通过亚组和交互检验发现，年龄显著调节CHG-CVAI、CHG-WWI和CHG-ABSI与CVD的关联（交互P < 0.05）；<60岁人群中多数IR替代指标与CVD风险显著相关，≥60岁人群关联减弱。居住地显著调节CHG、CHG-WWI、CHG-ABSI和AIP与CVD的关联（交互P < 0.05）；性别、CKM分期、高血压和高尿酸血症未见一致效应修饰。
敏感性分析：通过限制随访≥5年、排除使用降脂或降糖药者、采用三分位以及Fine-Gray竞争风险分析（以非心血管死亡为竞争事件）发现，结果与主分析一致，HR随指标水平升高而增加，趋势P < 0.001，支持主要发现稳健。
IR替代指标对CVD的预测性能：通过预测性能分析发现，基础模型C-index为0.667（95% CI 0.653–0.681），加入各IR替代指标后C-index范围为0.669–0.676；5、10和15年时间依赖AUC在基础模型分别为0.792、0.725和0.719，加入单个指标后AUC增加均小于0.02且不显著（均P > 0.05）；校准图显示预测与观察的10年无CVD生存具有良好一致性。10年NRI为0.089–0.205（均P < 0.001），IDI为0.0004–0.0032（摘要报告均P < 0.001；正文表中CMI的IDI P = 0.016），提示风险重分类有所改善而整体判别提升有限。
讨论部分总结：研究人员确认IR与早期CKM综合征CVD风险的关联，与一般人群或糖尿病人群研究一致；单一代谢指标难以完整反映CKM多维且相互关联的病理生理通路，复合指标具有优势。CHG整合TC、FBG和HDL-C，同时评估致动脉粥样硬化脂质负担、血糖应激和保护性脂蛋白水平；CHG-CVAI进一步纳入内脏肥胖，覆盖血糖异常、血脂异常和中心性肥胖等CKM核心驱动，更全面反映早期CKM已存在的多代谢异常聚集。预测性能方面，这些指标判别能力中等，与类似复合指标研究相当，反映单时点代谢标志预测长期CVD的局限；加入基础模型后整体判别改善小且不显著，因此其作用并非替代现有风险评估量表，而是补充，并显著改善风险重分类，有助于细化早期CKM风险分类；绝对增量有限符合CKM多因素性质，临床可按具体场景选择。剂量–反应和阈值分析显示多数非线性指标存在阈值，超过后风险增量减弱，与CHG和TyG衍生指标的阈值型衰减关联一致；极高值处衰减可能部分反映肥胖悖论；单一IR替代指标的解释不应仅基于单一标志或单一切点，而应结合整体代谢和临床背景。研究优势包括人群前瞻性设计、中位15.2年长随访、CVD事件经青岛心血管疾病监测系统确认而非自报、聚焦CKM 0–3期关键窗口、在同一队列中头对头比较12种指标。局限包括选择偏倚可能（但纳入与排除者基线特征无显著差异）、仅单次基线测量无法评估动态变化、观察性研究残余混杂难以完全排除、部分指标数据驱动拐点的Bootstrap置信区间较宽故阈值应视为探索性、队列仅限中国青岛居民外推需谨慎，需长期且更多样化队列验证。
研究结论翻译：在CKM 0–3期参与者中，所有IR替代指标均与CVD风险独立相关。这些简单、低成本指标可作为补充工具，用于细化CVD风险分层，并在早期CKM综合征参与者中具有中等风险预测性能。需要长期且更多样化的队列验证这些发现，并在未来研究中进一步探索IR替代指标与CVD风险之间病理生理的潜在机制通路。
