列线图与深度学习模型在肝细胞癌分级中的鲁棒性对比：来自双向跨中心验证的见解

《Ultrasound in Medicine & Biology》：Robustness of Nomogram Versus Deep Learning Models for Hepatocarcinoma Grading: Insights From a Bilateral Cross-Center Validation

　　

摘要

目的

本研究旨在比较列线图与深度学习（DL）模型在利用临床数据和超声影像预测肝细胞癌（HCC）术前病理分级方面的性能，重点关注模型在不同机构间的稳健性和泛化能力。

方法

我们回顾性分析了来自两个医疗中心的601例经病理确诊的HCC患者的2404幅术前超声影像。采用了两种不同的建模策略：两种将超声影像特征（B型超声和造影增强超声[CEUS]）与临床变量相结合的列线图，以及一系列基于B型超声、动脉期CEUS、门静脉期、延迟期以及B型+CEUS联合模态的深度学习模型。通过单变量分析、最小绝对收缩和选择算子（LASSO）及逻辑回归识别病理分级的独立预测因子，并将其纳入列线图。为严格评估泛化能力，我们实施了双向训练和跨中心验证策略：中心1的数据按7:3比例划分为训练集和内部验证集，中心2的所有数据作为外部测试集。随后进行反向操作（即，在中心2上训练并在中心1上测试），以完成双向跨中心验证。模型性能通过曲线下面积（AUC）、校准曲线和决策曲线分析进行评估。

结果

列线图在预测HCC病理分级方面表现出强劲且一致的性能。使用中心1数据训练时，AUC分别为0.771（内部验证）和0.762（外部验证）；使用中心2数据训练时，AUC分别为0.814（内部）和0.818（外部）。相比之下，深度学习模型表现出较高的内部性能（AUC：中心1为0.632–0.809；中心2为0.692–0.767），但在外部验证时性能显著下降（AUC分别为0.599–0.646和0.620–0.657）。

结论

在非均匀临床人群中，列线图相比深度学习模型展现出更优的稳健性和泛化能力。这些发现突出了在数据分布多变的场景中，可解释统计模型的实用优势，并强调了在数据多样性有限时，基于特征的方法的价值。

引言

肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是全球第四大致死癌症原因。病理分级是预测HCC患者术后复发和长期生存的关键独立预后因素[1]。低分化肿瘤（即病理分级较高的肿瘤）与更高的侵袭性、更高的转移和复发风险相关，从而导致更差的整体预后。尽管治疗取得了进展，HCC的5年术后复发率仍处于50%至70%之间[2]，这仍然是主要的临床挑战。因此，早期检测、准确分期和制定最佳治疗策略对于改善长期生存至关重要。虽然穿刺活检仍是术前病理分级的金标准，但其侵入性本质存在固有风险和潜在的取样偏差。肿瘤异质性——即单一病灶内多种细胞亚型和病理特征共存——意味着取样不足可能遗漏关键的诊断信息，从而影响诊断准确性。一种从术前影像获取精确组织学数据的无创方法将使临床医生能够根据个体风险定制治疗方案，从而有可能降低术后复发风险。

术前预测高分级HCC对于指导临床决策至关重要。当前研究集中在开发基于无创影像的预测工具。传统的统计模型，如逻辑回归和列线图，由于其可解释性和易用性，长期以来一直被用于此目的。正如一项关于早发性结直肠癌肝转移风险的列线图研究所表明，此类模型在保持临床可解释性的同时，可以实现稳健的预测性能[3]。除特定临床问题外，列线图已被证明能够建立高度可靠的个体化预测工具。例如，一种针对高分化甲状腺癌的模型实现了近乎完美的一致性指数，并在外部验证中保持强劲性能，巩固了列线图在超越人群统计学水平、指导个体化患者管理方面的作用[4]。尽管像列线图这样的可解释模型具有优势，但该领域越来越多地探索人工智能（AI）在预测任务中的应用。例如，Ren等人开发了一种结合超声组学和临床特征的深度学习（DL）模型，在内部和外部验证队列中的AUC分别为0.874和0.849[5]。同样，Ding等人报告了一种DL模型，在内部和外部验证集中的AUC分别为0.81和0.75，用于HCC分化的术前评估[6]。虽然这些方法通过捕获影像数据中复杂的非线性模式展现了卓越且有时更优的预测准确性，但其临床应用面临重大挑战。许多AI模型，特别是基于深度学习的模型，需要专用软件，阻碍了广泛的临床应用。此外，深度学习模型往往作为"黑箱"运行，其不透明的决策过程阻碍了可解释性和可重复性。模型性能通常具有队列特异性，许多研究缺乏严格的外部验证，引发对稳定性和泛化能力的担忧。相比之下，列线图是一种已建立的、透明的且用户友好的统计工具，已被证明在预测各种癌症预后方面具有实用性[[7], [8], [9]]。鉴于这些方法各自的局限性和优势，直接比较它们的效能以及，更关键的是，它们在不同临床环境中的稳健性是有必要的。值得注意的是，迄今为止的大多数比较研究依赖于单中心内部验证或单向外部验证（例如，在中心A上训练并在中心B上测试）。相比之下，我们的双向跨中心设计——在每个中心进行训练并相互在对方中心进行测试——为模型在不同临床环境中的稳健性提供了更严格的评估。因此，本研究旨在通过使用双向验证框架，进行列图线与基于深度学习方法之间的跨中心比较，以填补这一空白。

部分节选

研究人群

本回顾性研究获得了两家医院伦理委员会的批准，并从入组患者中获得了知情同意（2022-841；B2022-223R）。本研究共纳入来自两个医疗中心的601例患者：中心1有300例（2018年4月至2022年1月），中心2有301例（2020年10月至2022年1月）。纳入标准如下：(i) 经手术切除后组织病理学确诊HCC的患者，且

患者特征

表1比较了两个独立队列患者的基线临床和超声特征。中心1的300例患者中有100例（33.3%）经病理确定为高分级，中心2的301例患者中有98例（32.6%）。所有参数在两个中心之间均未显示统计学显著差异。我们对每个中心的患者进行随机分配到训练集和验证集，确保均衡

讨论

本研究系统地构建并比较了一种传统的基于统计的列线图与基于深度学习的预测模型，用于通过整合两个医疗中心的临床和影像数据对HCC病理分级进行术前无创评估。研究发现，列线图在内部和外部验证以及两个中心之间的交叉验证场景中，均表现出显著优于深度学习模型的预测性能。在

结论

总之，本研究中列图线的优越且更稳定的性能凸显了模型选择高度依赖于上下文。这强调了对于数据有限的专门临床任务，基于强大领域知识的简单、可解释模型可能比复杂的深度学习方案更有效和可靠。未来方向应包括探索将领域知识纳入深度学习架构的混合模型，以及努力汇集更大的

数据可用性声明

本研究所使用的图像预处理、模型训练和推理、性能评估和决策级融合源代码及实现脚本已通过GitHub公开发布于 https://github.com/zwbasd0000/hcc-ultrasound-fusion/releases/tag/v1.0.0。由于患者隐私和机构数据治理要求，超声影像及相关临床数据无法公开存档；然而，去标识化数据可从

利益冲突

作者声明不存在竞争利益。

致谢

我们非常感谢每一位研究人员，同时也深感谢意所有参与本研究的患者及其家属，没有他们本研究的完成是不可能的。最后，本工作得到了复旦大学附属华山医院研究者发起的临床试验（编号：2024-YN006）的资助。

赵济津|张伟斌|朱玉丽|郭琦辉|张奇|丁红

复旦大学附属华山医院超声科，中国上海