基于受限平均生存时间的转移性透明细胞肾细胞癌一线治疗方案网状Meta分析

《Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations》：Restricted mean survival time-based network meta-analysis of first-line therapies for metastatic clear cell renal cell carcinoma

　　

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  在不同dRMST时间范围内，总生存期治疗排名发生了变化。
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  随着时间推移，总生存期排名与基于HR的排名趋于一致。
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  无进展生存期排名在不同时间范围内保持高度一致。
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  纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的3级及以上TRAE率和药物成本负担最低。

引言

临床试验中的结局通常使用无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的风险比（HR）进行评估，这是一种统计上高效但依赖于假设的指标，可能会掩盖绝对获益[1,2]。限制性平均生存时间（RMST）提供了一种替代方法，通过在固定时间范围内量化平均生存累积量，以月为单位而非比例风险单位进行表达，使其更具临床直观性，且不依赖于比例风险假设[3,4]。转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）的治疗领域存在多种指南推荐的一线免疫检查点抑制剂（ICI）联合方案，但没有单一的首选方案[5,6]。在此背景下，我们比较了指南推荐的一线ICI联合方案在mccRCC中基于HR和dRMST的评估结果。

尽管HR仍然是这些试验中占主导地位的有效性点估计，但其在比例风险假设方面的依赖性构成了挑战，尤其是在Kaplan-Meier曲线在长期随访时显示晚期分离或平台期，反映出部分患者存在持久应答时[3,4]。RMST通过整合生存曲线至预设截止点来直接捕捉每种治疗方案下获得的平均时间，以月为单位报告结果，而非像HR那样总结随访期间瞬时风险的比例。例如，HR为0.70表示事件瞬时风险降低30%，而RMST可能显示在预设时间范围内平均生存时间相差2到3个月。这种基于时间的表达方式使dRMST更具临床直观性，并更容易转化为以患者为中心的决策制定[1,2]。先前的研究表明，基于RMST的分析可能得出与基于HR的分析不同的治疗效果解释，凸显了纳入两种指标的重要性[4,7]。目前尚不清楚这种差异是否会影响基于所用点估计的NMA排名。

在过去十年中，III期随机对照试验（RCT）已经证明，基于ICI的方案与之前的标准治疗舒尼替尼相比，显著改善了OS和PFS[[8], [9], [10], [11]]。基于这些证据，NCCN和ESMO等国际指南推荐纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（Nivo+Ipi）、纳武利尤单抗联合卡博替尼（Nivo+Cabo）、帕博利珠单抗联合阿昔替尼（Pembro+Axi）以及仑伐替尼联合帕博利珠单抗（Len+Pembro）作为标准一线治疗方案[5,6]。然而，没有单一方案被优先推荐，实际治疗选择往往依赖于间接的跨试验比较，在疗效、毒性、合并症和患者偏好之间取得平衡。

本网络Meta分析旨在评估点估计的选择——传统的HR与RMST——如何影响mccRCC指南推荐一线方案比较有效性结论。我们比较了不同时间范围内OS和PFS的治疗排名，以评估基于HR和RMST的分析之间在排名顺序和幅度上的差异。此外，我们将生存获益与3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）、高剂量皮质类固醇使用和相对于舒尼替尼的药物获取成本进行了综合分析。这些发现可能有助于在缺乏直接头对头试验的情况下指导治疗选择。

章节摘要

数据来源和试验选择

我们确定了评估一线ICI联合方案与舒尼替尼在未经治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者中疗效的III期随机对照试验（RCT）。纳入的合格试验包括CLEAR、CheckMate 214、CheckMate 9ER和KEYNOTE-426以及JAVELIN Renal 101，这些试验均报告了OS和PFS的Kaplan-Meier（KM）曲线[[12], [13], [14], [15], [16]]。本研究已在PROSPERO注册（CRD4201134055）。

生存数据重建

使用WebPlotDigitizer对已发表的KM曲线进行数字化处理

研究概述

纳入五项III期RCT：CLEAR（仑伐替尼+帕博利珠单抗）、CheckMate 214（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）、CheckMate 9ER（纳武利尤单抗+卡博替尼）、KEYNOTE-426（帕博利珠单抗+阿昔替尼）和JAVELIN Renal 101（阿维鲁单抗+阿昔替尼）[[12], [13], [14], [15], [16]]。每项试验均纳入mccRCC未经治疗的患者，并将一线ICI联合方案与标准治疗的舒尼替尼单药进行比较。每个终点均使用最新可获得的已发表分析数据。

讨论

HR仍然是生存分析中治疗效果的传统指标；然而，它假设比例风险恒定，即相对风险不随时间变化，这限制了当治疗效应在随访过程中发生变化时的解读[23]。当比例风险假设得到满足时，HR为时间-事件结局提供了高效的汇总指标。RMST则量化在预设时间间隔内累积的平均生存时间，而dRMST表达的是

结论

本研究展示了dRMST作为传统HR的替代点估计在评估mccRCC一线ICI方案中的临床实用性。通过在NMA框架内使用重建的生存数据，dRMST提供了时间依赖的、具有临床可解读性的治疗效果评估，捕捉了仅通过HR估计无法显现的差异。当比例风险得到支持时，HR仍然是有效且高效的汇总指标，而dRMST可能

生成式AI和AI辅助技术在写作过程中的声明

在撰写本文过程中，作者使用了ChatGPT来改善可读性。所有内容由作者审核、编辑和验证，作者对已发表文章的内容承担全部责任。

数据可用性

本研究中使用的所有数据均来自公开发表的临床试验出版物。重建的生存数据可在合理请求下从通讯作者处获取。

CRediT作者贡献声明

Joseph McGrath： 写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，可视化，方法论，调查研究，形式化分析，数据管理，概念构思。Kevin Johnson： 写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写。Nizar Hakam： 形式化分析，写作——审阅与编辑。Arjun Venkatesh： 写作——审阅与编辑，方法论，概念构思。Yudai Ishiyama： 写作——审阅与编辑，指导监督，调查研究。Thomas Metzner： 写作——审阅与编辑。K.C. Balaji：

利益冲突声明

作者声明不存在已知的可能对本研究工作中报告的内容产生影响的竞争性经济利益或个人关系。

Joseph McGrath|Kevin Johnson|Nizar Hakam|Arjun Venkatesh|Yudai Ishiyama|Thomas Metzner|K.C. Balaji