芬兰普遍婴儿乙型肝炎疫苗接种规划的成本效果分析

《Vaccine》：Cost-effectiveness of universal infant hepatitis B vaccination programme in Finland

　　

背景：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者可能出现短期急性感染，并可能进展为慢性感染，进而增加肝硬化和肝癌的发病及死亡风险。感染后症状表现及慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的发生概率具有年龄依赖性，超过90%的围产期感染为无症状感染，但婴儿感染HBV后发展为慢性感染的可能性最高。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）建议所有婴儿自出生后24小时内接种首剂乙型肝炎疫苗，并纳入国家免疫规划。目前多数WHO成员国已实施普遍婴儿乙型肝炎疫苗接种，但丹麦、芬兰和冰岛仍仅针对风险组接种。芬兰维持针对性接种策略的理由包括乙型肝炎患病率极低且风险分布不均，以及优先通过产前乙型肝炎筛查进行预防。目前关于极低乙型肝炎患病率国家中普遍婴儿疫苗接种规划成本效果（cost-effectiveness）的证据仍然缺乏，且多数经济评估来自英国，因分析方法差异导致结果难以比较。本研究旨在评估芬兰乙型肝炎疫苗接种规划的成本效果，为全国接种策略决策提供支持，回答是否应将乙型肝炎疫苗纳入国家免疫规划并接种于所有儿童。研究人员将普遍婴儿乙型肝炎疫苗接种规划与现行针对性接种规划进行比较。研究方法：研究人员开发了一个静态马尔可夫模型（static Markov model），模拟58,000名出生队列从出生至死亡或100岁的乙型肝炎自然史与干预效果，循环周期为1年。该模型使用R语言实现，从医疗保健提供者视角进行评估，主要结局指标为每质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）的成本，同时报告每生命年（life year gained，LYG）的成本。贴现率为3%，并同时呈现未贴现结果。模型输入数据来自芬兰全国登记数据，包括国家传染病登记库（National Infectious Disease Register，NIDR）1995–2012年乙型肝炎病例、芬兰妇幼队列血清库1994–2012年、医疗保健住院登记库1999–2012年、基层卫生保健就诊登记库2011–2012年、芬兰癌症登记库2004–2012年、芬兰肝移植登记库1986–2012年以及芬兰统计局死因登记库1995–2012年。乙型肝炎感染率根据2004–2012年芬兰出生个体的急性乙型肝炎登记发病率除以既往文献中年龄依赖性有症状感染比例计算得出。普遍接种方案假设以六价疫苗（DTaP-HBV-IPV-Hib）替代现行五价疫苗（DTaP-IPV-Hib），采用三剂次接种程序，覆盖率设为95%（依据2018–2022年芬兰五价疫苗覆盖率），疫苗 efficacy 设为95%，并假设95%接种者获得终身保护。健康效用损失基于已发表文献和芬兰年龄特异性效用值估算。成本数据主要来源于既往基于登记数据的成本研究，所有费用按2023年价格指数折算。研究人员开展了单因素和多因素敏感性分析，对疫苗价格、乙型肝炎发病率及关键转移概率进行了变化，并进行了概率敏感性分析（1000次模拟）。研究结果：在现行针对性接种规划下，2004–2012年芬兰急性乙型肝炎感染估计发病率为每10万人0.94例。模型预测在58,000名出生队列中，发生41例急性乙型肝炎病例，其中约五分之一为有症状感染，3例慢性乙型肝炎病例，并进一步导致0.1例暴发性乙型肝炎、1.9例代偿性肝硬化、0.8例失代偿性肝硬化和2.6例乙型肝炎相关死亡。贴现后总生命年损失为14.2年，QALY损失为14.4，其中96%源于慢性肝病。预期贴现乙型肝炎相关医疗保健成本为46,400欧元，其中78%与慢性肝病相关。普遍婴儿疫苗接种可避免36.5例急性乙型肝炎、3.1例慢性乙型肝炎和2.3例乙型肝炎相关死亡，避免的贴现总医疗成本为41,900欧元。成本效果分析显示，当五价疫苗与六价疫苗每剂价格差为2–12欧元时，贴现后每生命年成本为24,900–165,500欧元，每QALY成本为24,500–162,900欧元。每剂价格差为4欧元时，每QALY成本为52,200欧元；每剂价格差降至2欧元时，每QALY成本降至24,500欧元。疫苗价格和贴现率是影响成本效果的主要因素。敏感性分析中，当18岁及以下人群发病率加倍时，每QALY成本为15,600–34,500欧元；全年龄组发病率加倍时，每QALY成本为10,700–24,700欧元。关键转移概率的加倍变化对结果影响相对较小。研究结论：从医疗保健支付方视角，在每剂价格差为2–4欧元且意愿支付阈值为24,500–52,200欧元/QALY时，芬兰普遍婴儿乙型肝炎疫苗接种规划具有成本效果。普遍接种可减少约90%的急性和慢性乙型肝炎病例。然而，若依据WHO疫苗采购数据库的价格差（6–8欧元），每QALY成本升至79,900–107,500欧元。芬兰没有明确的成本效果阈值，2003年后纳入国家免疫规划的新疫苗通常被认为在15,000–25,000欧元/QALY的意愿支付值下具有成本效果。由于芬兰乙型肝炎相关疾病负担主要源自国外出生者（占登记急性和慢性感染的35%和82%），普遍婴儿接种无法预防这些感染，移民带来的病毒传播将持续存在。因此，维持产前筛查、针具交换项目以及对高危人群的针对性接种等预防措施仍然至关重要。研究人员认为，在极低乙型肝炎患病率国家，普遍婴儿疫苗接种规划要具有成本效果，通常需要较低的疫苗成本。

研究背景与问题：乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染可导致急性肝炎，并可进展为慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB），显著增加肝硬化和肝细胞癌的发病与死亡风险。WHO推荐所有婴儿在出生后24小时内接种首剂乙型肝炎疫苗，多数国家已实施普遍婴儿接种规划，但芬兰等极低流行国家仍仅对高危人群进行针对性接种。目前针对极低乙型肝炎患病率国家普遍接种规划的成本效果（cost-effectiveness）证据稀缺，且多数经济评估来自英国，方法学差异导致结果难以比较。芬兰需要基于本国流行病学和成本数据，评估将乙型肝炎疫苗纳入国家儿童免疫规划的卫生经济价值，以支持国家决策。研究人员开展了一项基于全国登记数据的静态马尔可夫模型（static Markov model）经济评估，比较普遍婴儿乙型肝炎疫苗接种规划与现行针对性接种规划的成本效果。研究结论为：在每剂五价疫苗与六价疫苗价格差为2–4欧元且意愿支付值为24,500–52,200欧元/QALY时，普遍婴儿接种具有成本效果；但若依据WHO采购数据库的实际价格差（6–8欧元），成本效果阈值将超出通常可接受范围。该研究填补了极低流行国家普遍婴儿乙肝疫苗接种成本效果证据的空白，提示疫苗价格是决定此类规划是否经济可行的关键因素。

研究方法与关键技术：研究人员采用静态马尔可夫模型，模拟了58,000名出生队列从出生至100岁的HBV自然史，循环周期为1年。模型基于芬兰国家传染病登记库（National Infectious Disease Register，NIDR）1995–2012年、芬兰妇幼队列血清库1994–2012年、医疗保健住院登记库1999–2012年、基层卫生保健就诊登记库2011–2012年、芬兰癌症登记库2004–2012年、芬兰肝移植登记库1986–2012年及芬兰统计局死因登记库1995–2012年的个体水平登记数据，估算年龄特异性感染率和各健康状态转移概率。成本数据来自既往基于登记数据库的成本研究，健康效用值取自已发表文献及芬兰年龄特异性人群效用值。疫苗方案假设以六价疫苗（DTaP-HBV-IPV-Hib）替代现行五价疫苗（DTaP-IPV-Hib），覆盖率为95%，疫苗 efficacy 为95%，并假设终身保护。研究人员进行了单因素和多因素敏感性分析及概率敏感性分析（1000次模拟），变化疫苗价格差（2–12欧元/剂）、乙型肝炎发病率情景及关键转移概率，检验结果的稳健性。

研究结果：
（1）当前乙型肝炎疾病负担：在现行针对性接种规划下，2004–2012年芬兰急性乙型肝炎感染率为每10万人0.94例。模型预测在58,000名出生队列中发生41例急性病例（约五分之一有症状）、3例慢性乙型肝炎、0.1例暴发性乙型肝炎、1.9例代偿性肝硬化、0.8例失代偿性肝硬化及2.6例乙型肝炎相关死亡；贴现后总生命年损失14.2年，QALY损失14.4，其中96%源于慢性肝病；贴现医疗成本46,400欧元，78%与慢性肝病相关。
（2）普遍婴儿接种可避免的疾病负担：普遍接种可避免36.5例急性乙型肝炎、3.1例慢性乙型肝炎和2.3例乙型肝炎相关死亡，避免的贴现总医疗成本为41,900欧元，其中近80%源于慢性乙型肝炎相关成本节省。
（3）普遍婴儿接种的成本效果：贴现后每剂价格差2–12欧元时，每生命年成本24,900–165,500欧元，每QALY成本24,500–162,900欧元；每剂价格差4欧元时每QALY成本52,200欧元，降至2欧元时每QALY成本24,500欧元。疫苗价格和贴现率是最主要的影响因素。
（4）敏感性分析：当18岁及以下人群乙型肝炎发病率加倍时，每QLY成本为15,600–34,500欧元；全年龄组发病率加倍时为10,700–24,700欧元。关键转移概率加倍对结果影响较小，其中慢性乙型肝炎向代偿性肝硬化和/或肝癌转移概率的影响最大。

讨论与结论：研究人员指出，与荷兰、爱尔兰和英国的经济评估结果比较，模型类型、贴现率及价格差可解释不同国家之间的结论差异。芬兰普遍婴儿接种的临床获益有限，主要因为国内获得性感染极少，且相当比例的感染来自国外出生者（分别占登记急性和慢性感染的35%和82%），无法通过芬兰普遍婴儿接种预防。从医疗保健支付方视角，普遍婴儿乙型肝炎疫苗接种规划仅在五价与六价疫苗价格差很小（2–4欧元/剂）时才具有成本效果。维持产前筛查、针具交换项目及对高危人群的针对性接种是持续必要的预防措施。结论部分指出，在极低乙型肝炎患病率国家，普遍接种要具成本效果通常需低疫苗成本；同时，WHO建议无论患病率水平如何均应纳入国家免疫规划，但在芬兰，这一规划的合理性高度依赖于疫苗价格谈判结果。