基于常规临床数据的无监督K-modes聚类识别深静脉血栓（DVT）临床画像及1年预后：一项探索性分析

《Thrombosis Update》：Identification of clinical profiles in deep vein thrombosis through unsupervised clustering: an exploratory analysis

　　

背景：静脉血栓栓塞症（VTE，venous thromboembolism，包括肺栓塞和深静脉血栓形成）的临床表现与自然史具有高度异质性，传统“诱发性/非诱发性”二分法可能过度简化风险分层。目的：在仅使用常规可获临床变量的哥伦比亚深静脉血栓形成（DVT，deep vein thrombosis）患者队列中，采用专为分类数据设计的K-modes聚类算法（K-modes clustering algorithm）识别不同临床画像，并描述其与1年结局的关系。方法：该回顾性队列研究在哥伦比亚波哥大一家四级大学医院开展，纳入2019年1月至2025年1月连续成人DVT患者583例，排除癌症相关血栓且预期生存≤6个月者；基于24个基线分类变量进行无监督K-modes聚类，最优聚类数通过肘部法、临床可解释性和1,000次Bootstrap重抽样（bootstrap resampling）稳定性综合确定；主要结局为1年全因死亡和再血栓形成，采用Wilson 95%置信区间（CI，confidence interval）和Pearson χ²检验进行描述性比较。结果：K-modes识别出4种不同临床画像：C1（n=155，26.6%）以无心血管合并症、女性、诱发性事件和利伐沙班使用为主；C2（n=182，31.2%）以慢性合并症、高血压、高龄和阿哌沙班使用为主；C3（n=98，16.8%）以无活动性癌症化疗、男性、非诱发性事件和利伐沙班使用为主；C4（n=148，25.4%）以男性、正常体重指数（BMI，body mass index）、无高血压、诱发性事件和阿哌沙班使用为主。1年随访期间共28例死亡（4.8%）和13例再血栓形成（2.2%）；不同聚类的死亡率分别为C1 2.6%、C2 7.1%、C3 1.0%、C4 6.8%（p=0.04），再血栓形成率分别为C1 1.9%、C2 1.6%、C3 6.1%、C4 0.7%（p=0.03）。排除抗凝药变量后，聚类一致性为44%，两项结局差异均失去统计学显著性。结论：无监督K-modes聚类基于常规临床数据识别出4种DVT临床画像，其1年死亡和再血栓形成分布存在未校正的统计学差异；由于聚类纳入治疗模式，这些画像应视为临床-治疗画像而非生物学表型，结局差异不应作因果解释，研究结果仍需外部验证。

研究背景：静脉血栓栓塞症（VTE，venous thromboembolism）包括肺栓塞（PE，pulmonary embolism）和深静脉血栓形成（DVT，deep vein thrombosis），是全球心血管疾病发病和死亡的重要原因，年发病率约1–2/1,000人；其临床表现、自然史和结局高度异质。抗凝治疗是VTE管理基石，但所有药物均有出血风险，最佳药物选择和疗程取决于血栓风险、出血风险、肾功能、癌症状态和患者偏好等复杂因素。传统“诱发性/非诱发性”风险分层被批评过度简化异质性；de Winter et al.使用潜在类别分析（LCA，latent class analysis）提示VTE患者可在二分法之外分层。无监督机器学习可基于共享特征对患者分组，无需预设结局标签，可能揭示传统分类未显现的临床相关画像，但本质为探索性和假设生成，需外部验证和前瞻性研究。VTE领域Pallares Robles et al.曾对591例VTE患者使用60个临床和蛋白质组变量进行层次聚类，识别4个内型并显示优于传统分类的预后能力，但依赖临床常规不可得的蛋白质组标志物。因此，该研究在哥伦比亚DVT队列中仅使用常规可获临床变量，应用专为分类数据设计的K-modes聚类算法（K-modes clustering algorithm），旨在识别不同临床画像并描述其与1年结局的关系；研究定位为探索性、假设生成分析，识别画像不用于无进一步验证的直接临床决策。

研究开展、结论及意义：研究人员开展单中心回顾性队列研究，纳入哥伦比亚波哥大Fundación Santa Fe de Bogotá四级大学医院2019年1月至2025年1月连续成人DVT患者583例，排除癌症相关血栓且预期生存≤6个月者；基于24个常规基线分类变量进行K-modes聚类，识别出4种临床画像。1年死亡和再血栓形成在不同画像间呈统计学显著但未校正差异，置信区间较宽；由于聚类纳入抗凝药选择，画像应理解为临床-治疗画像而非纯生物学表型，结局差异不应解释为聚类归属的因果预后效应。该研究提供了数据驱动视角补充DVT临床异质性，并提示这些画像可作为未来前瞻性研究中候选分层变量，但临床应用前必须外部验证。

关键技术方法：样本队列来源于哥伦比亚波哥大Fundación Santa Fe de Bogotá四级大学医院，2019年1月至2025年1月连续成人DVT患者583例；排除癌症相关血栓且预期生存≤6个月者。研究人员从电子健康记录提取24个基线分类变量，涵盖人口学、合并症、吸烟、抗血小板治疗、DVT事件特征、实验室分类和门诊抗凝药。用Cramér's V（Cramér's V，名义变量间关联强度指标）评估276对变量关联；用R 4.2.2的klaR包K-modes聚类，采用简单匹配差异度和众数质心；通过K=2至8的肘部法、K=3/4/5临床可解释性及1,000次Bootstrap重抽样（bootstrap resampling）的Jaccard相似系数（Jaccard similarity coefficient，聚类分配一致性指标）确定K=4，seed 123。结局为1年全因死亡和再血栓形成二分类终点，采用Wilson 95%置信区间（CI，confidence interval）和Pearson χ²检验；预设敏感性分析剔除抗凝药变量后重跑K-modes并比较一致性。

研究结果：3.1 变量间关联（Inter-variable Association）：通过Cramér's V评估276对变量，得出总体变量间关联较低，中位V=0.068、均值0.113；仅血红蛋白类别与血小板计数类别超过V=0.5（V=0.587），8对超过V=0.3；因两者临床信息不同而均保留。3.2 聚类画像（Cluster Profiles）：通过K-modes聚类得出4种画像。C1（n=155，26.6%）以无心血管合并症、女性（85.8%）、诱发性事件（85.8%）、最年轻平均年龄50.9岁和利伐沙班使用（60.0%）为特征；C2（n=182，31.2%）为最大聚类，以慢性合并症、高血压（80.8%）、2型糖尿病（13.7%）、慢性阻塞性肺疾病（COPD，chronic obstructive pulmonary disease，8.8%）和心力衰竭（6.6%）为特征，平均年龄最高72.9岁，女性85.7%，阿哌沙班使用81.3%；C3（n=98，16.8%）以无活动性癌症化疗（0%）、男性（80.6%）、非诱发性事件（79.6%）、平均年龄56.7岁和利伐沙班使用（66.3%）为特征；C4（n=148，25.4%）以男性（76.4%）、正常BMI（68.2%）、无高血压（77.7%）、诱发性事件（81.1%）和阿哌沙班使用（64.2%）为特征。3.3 聚类稳定性（Cluster Stability）：通过1,000次Bootstrap重抽样得出平均Jaccard相似系数0.486（范围0.35–0.63），提示低至中等稳定性；表型画像在重抽样中定性一致，但个体患者聚类分配变化较大，限制个体层面分类可靠性并强调探索性。3.4 1年结局（One-year Outcomes）：通过1年随访和χ²比较得出28例死亡（4.8%）和13例再血栓形成（2.2%）；死亡率C1 2.6%（95% CI 1.0–6.4%）、C2 7.1%（4.2–11.8%）、C3 1.0%（0.2–5.6%）、C4 6.8%（3.7–12.0%）（p=0.04）；再血栓形成率C1 1.9%（0.7–5.5%）、C2 1.6%（0.6–4.7%）、C3 6.1%（2.8–12.7%）、C4 0.7%（0.1–3.7%）（p=0.03）；宽置信区间反映小聚类和低绝对事件数，差异为描述性、未校正，可能受聚类定义特征和治疗模式混杂，不能确立因果关系。3.5 敏感性分析（Sensitivity Analysis）：通过剔除门诊抗凝药变量（余23个变量）重跑K-modes得出原始与再推导聚类一致性44%；再推导聚类中死亡率差异失去统计学显著性（p=0.26），再血栓形成差异亦不显著（p=0.74）；说明抗凝药选择显著贡献聚类结构，识别分组为临床-治疗画像而非纯患者内在表型。

讨论部分总结：该研究与Pallares Robles et al.的研究最具可比性；后者在德国Gutenberg健康研究中对591例VTE患者使用60个变量（含蛋白质组标志物）和Ward连接层次聚类，而该研究仅用24个常规电子健康记录变量、K-modes和拉丁美洲单中心队列。两者均识别4个结局不同的亚组；Pallares Robles et al.的内型4以男性、VTE史和第二高风险为特征，与该研究C4（男性、诱发性事件、较高死亡）相似，提示男性可能作为更普遍心血管风险因素的代理。但前者以蛋白质组数据称其为具有生物学基础的内型（endotype，具有生物学基础的亚型），该研究依赖临床和治疗变量，识别的是临床-治疗画像（clinico-therapeutic profiles）。与de Winter et al.的LCA研究一致，传统诱发性/非诱发性二分法可细化为多个复发风险不同的表型；该研究C3（非诱发性，再血栓形成6.1%）与C1（诱发性，1.9%）的不同事件模式符合该框架。抗凝药选择对聚类结构影响显著，C2中高血压与阿哌沙班的关联可能反映临床路径而非直接病理生理关系；结局差异不应解释为聚类归属的因果预后效应。局限性包括单中心回顾性四级医院设计限制外推；结局为1年二分类终点且无确切事件日期，不能进行时间-事件分析和竞争风险分析；事件数少、置信区间宽、统计功效有限，样本量不足以开发监督预测模型；纳入抗凝药导致适应证混杂；Bootstrap稳定性低至中等；年龄因K-modes需分类输入而未纳入聚类，年龄相关负担通过合并症间接捕获，但聚类间年龄差异明显，未来可用K-prototypes处理混合分类-连续数据；抗凝疗程和血栓后综合征未系统记录；结局分析未校正且未拟合多变量模型。未来方向包括独立队列外部验证、K-prototypes纳入年龄连续变量、用LCA等替代方法重复、前瞻性收集时间-事件终点和足够事件率以构建监督预测模型，以及研究聚类分层是否优于传统诱发性/非诱发性分类改善抗凝决策。研究结论（翻译）：无监督K-modes聚类在哥伦比亚DVT患者队列中使用常规可获临床数据识别出4种临床不同画像。这些画像在1年死亡和再血栓形成上显示统计学显著但未校正差异，宽置信区间反映事件数有限。由于聚类纳入治疗模式，它们代表临床-治疗画像而非生物学表型，结局差异不应作因果解释。这些探索性、假设生成发现需在独立队列外部验证后才能用于临床。