治疗药物监测（TDM）指导直接口服抗凝药（DOAC）管理在接受小分子抑制剂（SMI）治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的真实世界结局

《Thrombosis Update》：Exploring therapeutic drug monitoring-guided direct oral anticoagulant use in patients with non-small cell lung cancer treated with small-molecule inhibitors

　　

抗癌小分子抑制剂（small-molecule inhibitors, SMI）相关的药物-药物相互作用（drug-drug interactions, DDI）可能影响直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOAC）暴露。在48例接受治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）指导DOAC给药的患者中，未报告静脉血栓栓塞事件（venous thromboembolism, VTE），报告7例出血事件。需要更大规模研究评估DOAC-SMI相互作用的意义。

研究背景与问题：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者静脉血栓栓塞（venous thromboembolism, VTE）发生和复发风险增加，携带可操作基因组变异（actionable genomic alterations, AGA）者风险更高，常接受口服靶向小分子抑制剂（small-molecule inhibitors, SMI）治疗。指南推荐直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOAC）用于恶性肿瘤合并VTE病史者的二级血栓预防，也用于合并心房颤动（atrial fibrillation, AF）者卒中及系统性栓塞预防。但多种SMI可经细胞色素P450酶和P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）等途径抑制或诱导DOAC代谢与转运，改变DOAC谷浓度（C_trough）和峰浓度（C_peak），可能增加VTE复发或重大出血风险。既往肿瘤患者DOAC研究常混合不同癌种、分期、抗肿瘤治疗和DOAC，异质性限制个体化风险评估；DOAC固定剂量下个体间浓度变异大，超范围浓度与血栓和出血相关。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）可个体化给药，但连接TDM与真实世界结局的证据有限。研究人员此前在33例NSCLC合并SMI者中观察到13例（39%）DOAC C_trough和/或C_peak超出预期治疗范围，TDM指导调整或转换可行，但随访仅4.3个月，不足以捕捉长期临床终点。因此开展扩展真实世界研究，描述TDM指导DOAC管理下的给药和临床结局。

研究开展、结论与意义：研究人员汇总两个前瞻性观察队列和一个回顾性观察队列，纳入接受SMI治疗晚期NSCLC并同时接受治疗剂量DOAC（用于VTE或AF）的成人，排除使用中强CYP3A4或P-gp抑制剂/诱导剂者，要求DOAC与SMI联合至少21天。主要结局为随访期间血栓栓塞事件和临床相关出血（clinically relevant bleeding, CRB），次要结局为DOAC浓度超出预期治疗范围比例及后续抗凝管理决策等。研究结论为：35%患者DOAC暴露超范围，TDM指导剂量调整或转换为edoxaban可使浓度回到范围；接受TDM干预者未观察到血栓栓塞或出血事件；出血事件有限但样本小，不能作确定性安全性结论；TDM指导DOAC管理在NSCLC合并SMI治疗中可行，需更大前瞻性研究评估DDI临床意义及目标范围是否降低风险。意义在于提供真实世界证据，支持在高风险SMI-DOAC组合中考虑TDM，并提示开始抗血栓治疗时选择受DDI影响较小的DOAC。

方法概括：研究为三个独立队列的汇总分析：两个前瞻性观察队列和一个回顾性观察队列；第一前瞻队列结果已发表。研究在Maastricht University Medical Center+和Radboud University Medical Center开展，后续单中心前瞻和回顾队列仅在Maastricht University Medical Center+开展。前瞻队列通过处方记录识别正在或即将联合DOAC与SMI者；回顾队列筛查2022年1月至2025年12月SMI处方者中合并DOAC且有DOAC浓度结果者。纳入≥18岁、晚期NSCLC接受SMI全身抗癌治疗、同时治疗剂量DOAC者；排除中强CYP3A4或P-gp抑制剂/诱导剂；要求联合≥21天。DOAC C_trough和C_peak在预定时间窗采血，用验证的显色抗Xa法（Xa抑制剂）和稀释凝血酶时间法（IIa抑制剂）测定；SMI浓度用验证的液相色谱-串联质谱（liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS）法测定，必要时外推C_trough。结局用描述性统计。

主要结果：
1. 初始稳态DOAC浓度及TDM干预：汇总分析共48例、143次DOAC血浆测量，13次（8.8%）超出预定义时间窗被排除，3例无可评估测量被排除。17/48（35%）C_peak或C_trough超出预期治疗范围；8例剂量调整、3例转换edoxaban，另有1例rivaroxaban C_peak在范围内但仍被转换，合计8例（19%）减量和4例（8%）转换。所有剂量调整使浓度回到范围；随访开始时85%（41/48）在范围。
2. 按SMI分层的DOAC暴露：osimertinib联用apixaban、edoxaban或rivaroxaban者全部在范围，无需调整；alectinib组9例中5例（56%）超范围，主要为apixaban偏高，4例干预；alectinib+rivaroxaban 3例中2例在范围，1例因2 h采血C_peak被判断可能超范围而转edoxaban。sotorasib组7例中2例rivaroxaban C_peak低但C_trough在范围未调整，1例dabigatran在范围低限仍转edoxaban。crizotinib组6例中3例（50%）偏高，2例edoxaban减量、1例apixaban转edoxaban。adagrasib和capmatinib组分别1和2例暴露偏高并2例减量；dabrafenib、poziotinib、tepotinib未见超范围；lorlatinib组有1例edoxaban C_peak低而升量、1例apixaban偏高减量、1例rivaroxaban继续同量。
3. 血栓栓塞与出血结局：中位随访11.9个月（0.3-48.8）无VTE；2例（4%）缺血性卒中，分别为osimertinib+apixaban（静默缺血，发生时间不确定）和sotorasib+apixaban（右侧小脑梗死）。7例CRB：1例重大出血（事故头部伤口，apixaban+osimertinib，浓度在范围）和6例临床相关非重大出血（clinically relevant non-major bleeding, CRNMB；13%；鼻衄2、创伤性血肿2、瘀斑伴紫癜1等）；6/7无需DOAC相关干预，接受DOAC干预者无出血事件。
4. 死亡与SMI谷浓度：2例（4%）其他原因死亡，与抗凝无关；27例（56%）有基线SMI C_trough，均超过预设最低值，提示依从性充分，可评估DDI对DOAC药代动力学影响。

讨论总结：35%超范围高于单纯患者间药代动力学变异预期，但正式治疗窗未建立，研究采用预期治疗范围作为替代；样本量限制临床意义推断。SMI对DOAC暴露影响异质：osimertinib弱P-gp抑制，少临床相关DDI；alectinib弱P-gp和CYP3A4抑制、crizotinib中度CYP3A4和弱P-gp抑制，DDI更强。理论代谢知识不足以预测净效应，需体内药代动力学数据风险分层。出血事件中3/7创伤，非创伤4例仅1例C_peak高；capmatinib和sotorasib出血数值较高但样本小且暴露未高。TDM调整者延长随访无血栓/出血，85%最终在范围，提示维持范围可能安全；需更大研究。与大型异质性试验出血率比较，本研究13%与文献大致一致但不可正式比较。优势为TDM指导且不混合不同DOAC/SMI报告结局；局限为样本小、事件少、无对照、部分回顾、随访有限、不能因果推断，未评估弱CYP3A/P-gp合并用药影响；少数患者合用弱P-gp抑制剂、弱CYP3A4诱导剂、pantoprazole或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI），但无CRB或血栓事件，可能轻度影响暴露。

研究结论翻译：DOAC暴露超出预期治疗范围见于35%患者。TDM指导剂量调整或转换为edoxaban有效使DOAC血浆浓度恢复至预期治疗范围。值得注意的是，接受TDM指导干预的患者未观察到血栓栓塞或出血事件。观察到的出血事件有限（3例非创伤性CRNMB、3例创伤性CRNMB和1例创伤性重大出血），但小队列限制确定性安全性结论。尽管如此，这些发现提供NSCLC接受SMI联合治疗患者DOAC管理的真实世界见解，并提示TDM指导DOAC管理可行。需要更大规模前瞻性研究进一步评估DOAC与SMI之间DDI的临床相关性，并确定以预期治疗范围为目标是否降低血栓栓塞和出血风险。在缺乏前瞻性验证的情况下，对于已接受DOAC治疗而开始SMI的患者，TDM指导DOAC管理是可行的临床考虑，特别是DDI风险增加的SMI-DOAC组合。相反，当已接受可能引起临床相关相互作用的SMI患者开始抗血栓治疗时，临床医生可考虑启动对药物-药物相互作用最不敏感的DOAC。