《Thrombosis Research》：Polygenic risk scores in predicting bleeding complications during oral anticoagulant therapy
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背景：目前可用的临床工具在预测口服抗凝药（OAC）治疗期间出血风险方面的能力非常有限。多基因风险评分（PRSs）在改善心血管疾病风险预测方面已显示出前景，但其预测出血风险的临床效用仍未知。研究人员评估了颅内出血和胃肠道出血的PRSs是否能改善接受OAC治疗患者
背景：目前可用的临床工具在预测口服抗凝药（OAC）治疗期间出血风险方面的能力非常有限。多基因风险评分（PRSs）在改善心血管疾病风险预测方面已显示出前景，但其预测出血风险的临床效用仍未知。研究人员评估了颅内出血和胃肠道出血的PRSs是否能改善接受OAC治疗患者的出血风险预测。方法：研究人员开展了一项基于注册的队列研究，使用FinnGen研究中的基因型和关联健康注册数据。研究纳入83,186名接受OAC治疗的个体。使用新型SBayesRC方法构建颅内出血和胃肠道出血的PRSs，并在Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models）中作为连续变量和分类变量进行评估。使用Harrell's C-index评估预测性能，并与HAS-BLED评分进行比较。结果：随访期间发生970例颅内出血和2074例胃肠道出血事件。连续PRSs与颅内出血（校正后每标准差（SD）风险比（HR），1.06；95%置信区间（CI），0.99–1.13）或胃肠道出血（校正后HR，1.04；95% CI，0.99–1.09）无关。处于最低PRS分类的个体胃肠道出血风险较低（校正后HR，0.67；95% CI，0.47–0.96），但该发现未在使用替代PRS方法或全基因组关联研究（GWAS）数据时得到重复。将PRSs加入HAS-BLED评分未改善对颅内出血（C-index，0.62 vs. 0.62）或胃肠道出血（0.60 vs. 0.60）的区分能力。结论：出血PRSs在接受OAC治疗的患者中未提供有意义的出血风险预测改善，并且未能在已确立的临床风险因素之外增强风险分层。
研究背景：口服抗凝药（OAC）广泛用于预防血栓栓塞事件，最常见于房颤患者卒中预防，也用于静脉血栓栓塞症的一级和二级预防及心脏瓣膜假体患者。OAC治疗虽可有效预防血栓栓塞事件，但本身使患者易发生出血并发症。OAC相关大出血多数为非致命性胃肠道出血，而颅内出血是最令人担忧的并发症，与永久性残疾和显著死亡相关。为优化OAC治疗患者选择，分层评估血栓栓塞事件和出血并发症风险均重要，但出血并发症预测尤为困难。已发现多种临床出血风险因素并开发了多个出血风险分层评分，但这些评分预测出血事件的表现仅为中等。由于基于临床可用变量的出血风险评分预测能力有限，近期欧洲心脏病学会房颤管理指南建议不在临床实践中使用这些评分。遗传信息有潜力改善疾病风险预测并促进个体化治疗。多基因风险评分（PRS，基于多个常见遗传变异效应聚合的遗传风险评分）已成为量化全基因组关联研究（GWAS）所识别常见风险等位基因聚合遗传风险的常用方法。然而，PRS对OAC治疗期间出血并发症的预测价值知之甚少，PRS能否改善高危患者识别仍不明确。因此，研究人员旨在量化PRS对接受OAC治疗患者出血事件的预测能力，并评估其能否在已确立的临床风险因素之外增强风险分层。研究人员基于大型注册队列开展研究，得出出血PRS未提供有意义的预测改善、未增强HAS-BLED评分风险分层的结论；其重要意义在于为临床不常规将出血PRS纳入OAC患者风险分层提供证据，并提示需进一步理解出血并发症遗传结构、寻找具有临床可操作性的预测因素。
关键技术方法：研究人员基于FinnGen Data Freeze 12（2024年第一季度发布）的基因型与链接健康注册数据开展注册队列研究，样本来自FinnGen研究，纳入83,186名有OAC购买记录者，并排除首次OAC购买前有颅内或胃肠道出血史者；以药物购买记录定义主动OAC治疗期，120天无新购买定义停药。终点采用预设FinnGen颅内出血和胃肠道出血。颅内出血和胃肠道出血PRS以SBayesRC构建，并以PRS-CS作比较；在Cox比例风险模型（Cox proportional hazards model）中评估连续和分类PRS，采用Harrell's C-index及bootstrap评估增量预测，并与改良HAS-BLED评分比较。
研究结果：
3.1 队列特征：研究人员通过注册数据识别83,186名启动OAC治疗患者，平均年龄65.4岁（SD 13.2），43%为女性，59%基线使用华法林。构建颅内出血和胃肠道出血生存数据；颅内数据集包含397,954个OAC暴露期，其中970个以出血事件结束；胃肠道数据集包含392,425个OAC暴露期，其中2074个以出血事件结束。每患者OAC暴露期中位数为2（四分位距1–5），暴露期中位长度120（四分位距120–295）天；颅内出血分析中位总随访832天，胃肠道出血分析为803天；总随访分别为351,110人年和345,799人年。结论：该大队列提供了可供分析的事件和随访。
3.2 颅内出血：研究人员通过Cox模型分析连续和分类PRS，未观察到颅内出血PRS与颅内出血率相关（未校正或校正模型）；PRS分类各组无显著差异，最高>97.5%类别呈统计学非显著更高风险趋势（校正HR，1.44；95% CI，1.00–2.08）；使用PRS-CS方法结果一致。结论：颅内出血PRS未显示稳定的预测关联。
3.3 胃肠道出血：连续PRS与胃肠道出血率无关（校正HR，1.04；95% CI，0.99–1.09）；最低<2.5%类别风险较低（校正HR，0.67；95% CI，0.47–0.96），其他类别与参考组无差异；PRS-CS方法中连续PRS呈非显著正关联，分类PRS无关联；使用替代Jiang et al. GWAS和SBayesRC方法时，无论连续或分类PRS均无关联。结论：唯一低风险信号未获重复，分类关联不一致。
3.4 PRS的预测价值：研究人员将PRS以连续或分类变量加入HAS-BLED评分，未改善颅内出血（C-index，0.62 vs. 0.62；差值0.00，95% CI，?0.02–0.01）或胃肠道出血（0.60 vs. 0.60；差值0.00，95% CI，?0.01–0.01）的C-index。结论：PRS未提供增量预测价值。
讨论部分总结：研究人员认为，出血PRS在接受OAC治疗患者中预测效用有限；连续和分类PRS均无一致关联，加入HAS-BLED评分未改善预测性能。既往研究提示PRS对冠心病、房颤等复杂多基因疾病有预测潜力，但出血PRS证据稀缺；既往遗传研究多关注罕见单基因或寡基因出血疾病，对抗凝相关常见出血的适用性不明。观察到的分类信号不一致，难以判断为真实生物学关系而非随机或虚假发现。PRS未超越HAS-BLED评分，与将遗传关联转化为临床预测改善的挑战一致；将出血PRS纳入常规出血风险评估不太可能有意义地改善风险分层或指导OAC治疗决策。解释可能在于出血并发症的遗传结构：与受累积多基因变异影响的慢性病不同，抗凝相关出血可能更多由急性临床因素、合并症和药物使用驱动；遗传效应异质并按出血亚型变化；胃肠道出血遗传研究报告与血小板功能、炎症和药物代谢相关变异，但结果不一致且缺乏稳健重复；PRS聚合许多小效应，若仅少数变异影响出血风险则预测力有限，缺乏一致多基因结构限制PRS效用。其他通路PRS（如高血压、血小板功能、抗凝药代谢）仍可能有临床相关性，需进一步研究。局限性包括：PRS依赖GWAS摘要统计的质量、样本量和表型定义；颅内出血较罕见可能限制统计功效；残余混杂不能排除；排除既往颅内出血和胃肠道出血可能降低改良HAS-BLED评分预测性能；改良HAS-BLED评分未包含原始评分全部组分且高血压基于记录诊断；FinnGen胃肠道出血终点未全面包括所有来源特异性胃肠道出血诊断；结果外推可能限于欧洲血统人群。尽管有上述局限，所评估PRS未提供超越可用临床风险因素的增量预测价值仍有意义。
研究结论翻译：总之，本研究中评估的颅内出血和胃肠道出血PRS未改善接受OAC治疗患者的出血风险预测。需要进一步研究以更好地理解出血并发症的遗传结构，并识别具有临床可操作性的出血风险预测因素。
