《Thrombosis Research》：Age-related reduction in D-dimer cut-off specificity: Diagnostic relevance in geriatric patients
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引言：D-二聚体（D-dimer）检测广泛用于排除肺栓塞（pulmonary embolism, PE），但其特异性随年龄增长而显著下降。高龄成人中的证据有限，因为多数验证研究纳入的年龄≥80岁患者较少。研究人员旨在识别并验证适用于老年患者的临床合适D-二聚体
引言：D-二聚体（D-dimer）检测广泛用于排除肺栓塞（pulmonary embolism, PE），但其特异性随年龄增长而显著下降。高龄成人中的证据有限，因为多数验证研究纳入的年龄≥80岁患者较少。研究人员旨在识别并验证适用于老年患者的临床合适D-二聚体阈值。方法：纳入两个大型成人队列，均为因疑似PE在老年急诊科（geriatric emergency department, GED）接受评估者。衍生队列包括1617例患者；验证队列包括2861例患者。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析评估D-二聚体性能，并在传统500 μg/L FEU（纤维蛋白原当量单位，FEU）截断值、年龄调整阈值、固定1000 μg/L FEU阈值和优化阈值之间比较特异性。PE诊断由CT肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiography, CTPA）确认。结果：D-二聚体水平随年龄、炎症和肾功能不全而升高。在衍生队列中，传统截断值显示低特异性，尤其在年龄≥90岁患者中。年龄调整阈值改善了性能，但在最年长年龄组仍不足。优化阈值1050 μg/L FEU在敏感性（衍生队列100%，验证队列97.8%）与特异性之间提供了最佳平衡，阴性预测值（negative predictive value, NPV）为99.8%。该阈值正确重新分类了在500 μg/L FEU截断值下为假阳性的23%患者。结论：在高龄成人中，传统D-二聚体截断值在临床上不充分，年龄调整阈值仍不理想。1050 μg/L FEU阈值在两个高龄老年队列中得到验证，为老年急诊护理中排除PE提供了更安全且更具特异性的替代方案。
研究背景：静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）包括深静脉血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE），是老年人发病和死亡的重要原因；其诊断常因表现不典型和多病共存而困难。PE的临床征象在老年患者中常缺乏特异性，易与心力衰竭、感染、慢性肺病和功能衰退重叠，导致诊断不足或过度。由于临床征象缺乏特异性，联合临床前概率评估和D-二聚体（D-dimer）检测已成为急诊标准做法。D-二聚体对低危患者排除PE具有高敏感性，但特异性有限；老年人因慢性炎症、内皮功能障碍、肾清除下降和合并症累积而出现生理性D-二聚体升高，符合炎症衰老（inflammaging）框架。因此，传统500 μg/L FEU（纤维蛋白原当量单位，FEU）截断值在高龄人群中的假阳性增多，导致不必要的影像检查、造影剂诱导肾病风险增加和费用增加。年龄调整D-二聚体阈值（age-adjusted D-dimer cut-off, ADC；患者年龄×10 μg/L FEU）已在成人中提出并验证，但相关研究纳入≥80岁患者较少，年龄调整阈值在高龄老人中的表现仍不确定；新证据提示高龄D-二聚体升高可能呈非线性，更多受全身炎症和衰弱影响。基于这些缺口，研究人员在老年急诊科（geriatric emergency department, GED）疑似PE的极高龄成人队列中分析年龄相关D-二聚体变化，评估传统、年龄调整和优化阈值的诊断性能，并在独立队列中验证所提出的截断值。研究在意大利Ancona的IRCCS INRCA医院GED开展，为回顾性观察性研究，经Marche地区伦理委员会批准（PROBIOLAB项目，批准号64/2025）。主要结论是：传统D-二聚体截断值在高龄成人中临床不充分，年龄调整阈值仍不理想，而1050 μg/L FEU阈值在衍生和验证队列中兼顾敏感性与特异性，为老年急诊排除PE提供了更安全、更具特异性的替代方案，并有助于减少不必要的影像检查而不牺牲安全性。
关键技术方法（不超过250字）：回顾性观察性研究，样本来自意大利Ancona的IRCCS INRCA医院GED疑似PE患者。衍生队列为2013年1月至2014年2月的1617例，验证队列为2020—2025年的2861例。采用免疫比浊法检测D-二聚体，以CT肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiography, CTPA）或通气/灌注（ventilation/perfusion, V/Q）闪烁显像确认PE；用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线、曲线下面积（area under the curve, AUC）、敏感性和特异性比较500 μg/L FEU、年龄调整、1000 μg/L FEU及1050 μg/L FEU阈值，McNemar检验比较特异性，多变量logistic回归分析假阳性相关因素，并行≥80岁敏感性分析。
研究结果：
3.1 基线与按年龄和临床变量分层的D-二聚体水平：通过衍生队列基线分析发现，共纳入1617例，年龄中位数85岁[IQR 80–89]，D-二聚体中位数1200[550–2990] μg/L FEU，358例（22.1%）低于传统500 μg/L FEU阈值，PE确诊42例（2.6%）。D-二聚体随年龄增长而进行性升高（p<0.01），两性均可见；在>60岁患者中，确诊PE者D-二聚体显著高于无PE者（p<0.001）。按炎症和肾脏标志物分层，白细胞（white blood cell, WBC）>10,000/μL、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）>0.5 mg/dL或估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）≤30 mL/min者D-二聚体中位数更高。
3.2 衍生队列中D-二聚体的诊断性能：通过ROC曲线分析，1050 μg/L FEU为在保持100%敏感性时特异性最高的截断值；该阈值特异性达46%，而传统500 μg/L FEU为23%。使用1050 μg/L FEU阈值，377例（23.3%）在500 μg/L FEU下初判为假阳性者被正确重分类为真阴性。总体衍生队列中，1050 μg/L FEU敏感性100%、特异性46.3%，传统500 μg/L FEU特异性22.5%，年龄调整阈值37.7%，固定1000 μg/L FEU阈值44.7%；1050 μg/L FEU较其他阈值特异性提高均有统计学意义。≥80岁敏感性分析结果一致：1050 μg/L FEU敏感性100%、特异性39.7%，500 μg/L FEU、年龄调整阈值和1000 μg/L FEU分别为15.4%、32.4%和37.9%。在>60岁无PE患者中，多变量logistic回归显示仅年龄和CRP与D-二聚体>1050 μg/L FEU独立相关。
3.3 在独立队列中验证所提出的D-二聚体截断值：通过独立验证队列（2861例，PE 93例，3.3%）发现，1050 μg/L FEU阈值识别91例真阳性、1189例真阴性、2例假阴性和1579例假阳性；敏感性97.8%（95% CI 92.4–99.7%），特异性43.0%（95% CI 41.1–44.8%），阴性预测值（negative predictive value, NPV）99.8%（95% CI 99.4–100.0%），阳性预测值（positive predictive value, PPV）5.4%（95% CI 4.4–6.6%），总体诊断准确率44.7%（95% CI 42.9–46.6%）。2例假阴性中，1例为上叶PE，另1例为很小的上叶栓塞。
讨论部分总结：研究确认高龄成人D-二聚体诊断行为与年轻人群明显不同，特异性随年龄显著下降，且高比例升高与急性血栓栓塞无关。该研究纳入的队列年龄中位数85岁，>70%患者≥80岁，为极高龄且较大的疑似PE老年队列之一，补充了以往诊断准确性研究和高龄年龄调整阈值验证证据的不足。衍生队列PE患病率2.6%，低于既往老年诊断研究约20%–24%，反映老年急诊中高龄多病和非特异症状导致诊断不确定性高、低临床阈值使用D-二聚体排除PE的情况。仅22%患者低于传统500 μg/L FEU，说明该截断值不适合老年急诊；≥90岁患者特异性低于10%，提示D-二聚体几乎失去辨别能力，并带来过度诊断、不必要影像和造影剂暴露风险。年龄调整阈值虽改善成人特异性，但在高龄老人中仍不足以校准非线性、炎症驱动的D-二聚体升高；近期YEARS规则和Adjust-Unlikely等策略的研究人群较年轻（最大74岁），不能提供高龄证据。1050 μg/L FEU阈值在总体队列中较年龄调整阈值和固定1000 μg/L FEU阈值取得虽幅度有限但统计学显著的特异性增益，同时保持100%敏感性，≥80岁敏感性分析结果一致，提示其更符合老年生理而非仅“高于”年龄调整值。多变量分析显示，无PE患者中年龄和CRP是D-二聚体≥1050 μg/L FEU的唯一独立预测因素，支持炎症驱动非特异性升高的生物学合理性；CRP、IL-6等炎症介质参与衰老人群凝血激活和纤维蛋白周转，因此应结合临床和生物学背景解释D-二聚体。研究局限包括回顾性设计可能导致选择偏倚，确认性影像未系统用于所有患者而存在部分验证偏倚，低前概率且D-二聚体阴性者未影像导致不能完全排除未检测PE并可能高估敏感性和NPV；无法系统重建YEARS等临床概率调整算法；缺乏抗凝治疗信息，但抗凝通常降低D-二聚体并可能偏向改善特异性；缺乏随访以识别延迟PE诊断；D-二聚体检测方法特异，结果不一定可直接推广至其他分析平台。
研究结论翻译：在这项于迄今因疑似肺栓塞接受评估的最年长和最大老年队列之一中进行的研究中，研究人员发现传统D-二聚体截断值500 μg/L FEU对高龄成人临床不充分，导致极低特异性和高负担的不必要影像。年龄调整阈值改善了性能，但仍不足以校准高龄典型的非线性、炎症驱动的D-二聚体升高。优化阈值1050 μg/L FEU在敏感性和特异性之间提供最佳平衡，保持良好安全性（敏感性97.8–100%，NPV 99.8%），同时在所有年龄层显著减少假阳性。重要的是，该截断值是唯一在年龄中位数85岁人群中验证的阈值，使其比来自较年轻队列的阈值更适合老年生理。未来研究应在前瞻性、包含临床前概率的结构化诊断管理算法中评估1050 μg/L FEU阈值。尤其需要对无影像排除PE的患者进行系统随访，以在常规临床实施前确认安全性并量化不必要CTPA的潜在减少。这些发现支持对老年特异性D-二聚体阈值进一步前瞻性评估，并为未来旨在不损害安全性的情况下减少不必要影像的诊断管理研究提供基础。
