一种用于传染病传播的多区域离散时间链二项模型

《Spatial and Spatio-temporal Epidemiology》：A multi-region discrete time chain binomial model for infectious disease transmission

　　

摘要传统的传染病数学模型往往忽视了疾病的空间传播，仅关注局部传播。然而，各种疾病的空间传播已被多次观察到，这主要是由于感染个体从一个地区移动到另一个地区所致。在这项工作中，我们提出了一种多区域离散时间链二项框架，用于建模相邻区域间感染时间序列的依赖性。所提出的模型基于流行病学原理，即新发感染产生于易感个体与先前感染个体之间的相互作用。为增强统计表述的严谨性，我们通过连接函数对每个空间单元内的新发感染概率进行建模，使其依赖于滞后本地发病率、区域间传播效应以及区域特定的协变量。该框架还通过AR(p)设定允许更高阶的时间依赖性。为了降低随着区域数量增加而迅速增长的模型复杂度，我们通过使用空间邻接矩阵和k近邻结构来施加稀疏性约束。对于多区域模型的估计，我们提出了一种适当的似然函数最大化方法。我们采用基于预测似然的方法，对相连空间单元中的疾病病例数进行预测。通过对两个真实麻疹数据集进行深入分析以及仿真研究——纳入季节性模式、相连区域间的不同权重矩阵以及不同的干预策略——来论证所提出的建模框架的合理性，并展示其再现真实疫情动态的能力。尽管仿真研究证明了通用AR(p)方法的适用性，但麻疹真实数据分析表明AR(1)模型足以捕捉时间依赖性。

引言传染病时空模型对于改善我们理解流行病动态至关重要，因为它们能够同时捕捉疾病在时间和空间上的演变过程。历史上，传染病的空间传播在流行病学文献中被多次记录，例如14世纪欧洲的鼠疫、16世纪的天花、20世纪英国的麻疹（Grenfell等人，2001），以及最近的COVID-19大流行（Kianfar等人，2022）。传染病的空间传播可归因于感染个体从一个地区与另一个地区易感个体之间的混合。在这项工作中，我们的目标是提出一种新的时空流行病学模型，能够在多区域设置中准确预测和预报传染病的病例数。我们将传统流行病学模型——链二项框架与统计技术相结合，开发了一种新方法，为疾病在空间和时间上的动态提供全面的视角。

传染病传播的流行链模型，如离散时间链二项模型，已被广泛应用于流行病学研究中，以理解各种疾病的传播，如学校环境中的麻疹（En'ko，1989）、家庭中的水痘传播（Abbey，1952），以及埃博拉、猪瘟和口蹄疫（Ferrari等人，2005）。在这些模型中（Bailey 1957, Becker 2017），二项公式的产生基于以下假设：流行病期间每次潜在暴露都是独立的伯努利试验，结果要么感染，要么继续易感。Reed–Frost模型是链二项模型的知名例子，它假设时间??的新发感染数取决于前一时间点???1的感染个体数和易感个体数。这些模型的链结构使其适合使用最大似然方法进行参数估计。最近，链二项模型被用于COVID-19的流行病建模，其中（Lefèvre等人，2021）构建了一个广义Reed–Frost模型，包含了两种感染类别（有症状与无症状）用于检测和疫苗接种。然而，在此工作之前，流行病链二项模型尚未被用于研究传染病传播的空间动态。

为了模拟由于感染个体从一个地区移动到另一个地区并与该地区易感个体有效接触而导致的感染空间传播，我们提出了一种新的多区域链二项框架。该模型基于流行病学原理，即新发感染由相应的易感人群和先前感染数产生。为增强所提方法的统计严谨性，我们假设每个空间单元的新发感染概率通过适当选择的连接函数进行建模，使其依赖于滞后的本地和区域间发病率以及区域特定的时变协变量效应。与传统链模型中的自回归一阶（AR(1)）结构不同，我们允许AR(p)依赖性（Fokianos和Kedem 2004, Sathish等人 2025）。AR(p)的推广使我们能够通过考虑多个时间滞后中可能延迟和累积的疾病传播效应，捕捉超越一阶依赖性的复杂时间结构。为应对随着空间单元数量增加而迅速增长的模型复杂度，我们纳入空间邻接矩阵和k近邻结构来对区域间传播效应施加稀疏性约束。

我们进行了深入的仿真研究，以探讨在不同描绘现实疾病流行的情景下，疾病传播率、空间区域数量、空间距离度量、协变量和疫苗接种覆盖率对拟议方法性能的影响。我们研究了所提方法对AR阶数误指定、基于距离的权重函数和易感者比例误指定的鲁棒性。我们记录了所提模型性能与HHH模型（Held等人，2005）在不同易感人口规模下的比较。我们使用均方根误差、预测偏差和覆盖率来评估模型的预测和预报性能。我们还通过两个真实世界数据集展示所提模型的性能。第一个数据集包含英国1944–1966年期间的城市级麻疹发病数据。该数据集代表了疫苗前时代，已在流行病学和统计学文献中得到广泛分析。季节性变化、婴儿潮效应和城市特定的活产率是已知影响该时期麻疹动态的重要协变量。相应地，我们假设各城市人口的2%到20%代表相应的易感人群。为展示所提方法在疫苗后时代的适用性，我们进一步分析了一个更新的印度某邦区县级麻疹数据集，覆盖2014–2020年期间。由于疫苗接种运动的影响，第二个数据集使我们能够根据随时间推移的已接种队列来调整每个区的易感人口。对于每个真实数据集，我们通过各种准则函数（如基于不同误差残差的均方误差、卡方统计量、偏差和赤池信息准则（AIC））进行模型比较和后续选择。我们还使用预测似然方法（Mukhopadhyay和Sathish 2019）同时预报两个数据集中所有涉及空间单元的疾病预防数。我们检查了短期和长期预报性能，并表明相应的汇总指标与所考虑空间单元内的人口密度和公共交通效率相关。尽管我们的两个真实世界数据集均基于麻疹疫情，但所提方法适用于广泛类别的直接传播疾病，其中感染导致长期免疫力或死亡，因此仅需考虑易感和感染区室。此外，进展迅速且无需长潜伏期的疾病，因此不需要在方程中显式建模宿主出生和死亡动态（Ferrari等人，2005），也可以被有效建模。

文献中已提出各种时空模型来研究疾病流行的动态。基于Kermack和McKendrick（1927）的SIR模型，Hethcote（2000）、Sattenspiel和Dietz（1995）以及Zakary等人（2017）提出了SIR模型的离散多区域版本，考虑了传染病在多个地理区域间的传播，并纳入了区域间的人口流动。SIR模型的时间序列适应版本，即TSIR模型（Grenfell等人，2001），已被广泛用于模拟疾病的空间传播。Bj?rnstad等人（2002）研究了相连区域间的麻疹传播，将感染压力建模为本地感染宿主、移民感染和传播率的函数；而Xia等人（2004）将TSIR模型与基于重力的空间交互框架相结合，以描述不同社区间的麻疹传播。另一系列模型，即地方病-流行病模型（Held等人，2005）或HHH模型，已被用于研究空间和时间的传染病。这些模型将感染动态分为两个组成部分：地方病成分处理来自外部来源的新发感染流入，流行病成分通过假设预期传播数是先前时间感染数的函数来涵盖疾病的传染特性。Meyer和Held（2017）在时空设置下研究了该框架，将特定位置和时间点的病例数建模为泊松或负二项变量，均值由自回归效应、空间传播和时间或单元特定因素确定。类似地，Bauer和Wakefield（2018）使用负二项分布对病例数进行建模，并纳入了随机地方病、邻域和空间CAR效应。更近期地，Bracher和Held（2022）探讨了替代权重方案——如位移泊松、线性衰减和几何权重；而Lu和Meyer（2023）引入了HHH模型的零膨胀版本来解决过度零值问题。

尽管TSIR和HHH模型都已被文献用于研究传染病在空间和时间上的动态，但它们在传播机制的处理、易感人群和协变量效应纳入方面存在差异。我们在此的目标是提供一种替代建模方法，将链二项传播机制与时间、空间和协变量效应相结合。所提框架保留了新发感染通过感染个体与易感个体相互作用产生的流行病学解释，同时允许对影响疾病在相连空间区域间传播和扩散的因素进行统计建模。除TSIR和HHH外，个体水平模型（ILMs）也已被用于研究传染病的时空动态（Deardon等人，2010; Mahsin等人，2022）。在ILMs中，一个代表与感染个体和易感个体均相关的风险因素/协变量的感染核被用于建模易感个体在特定时间点感染的概率。参数估计在贝叶斯框架内使用马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法进行。然而，ILMs方法与我们在此考虑的群体水平模型不同。我们的主要建模目标是在空间和时间上预测和预报疾病发病率，我们使用计算量较小的基于似然的方法，基于最大似然估计（MLE）。

本文其余部分的结构如下。第2节介绍链二项模型并提供所提多元链二项模型的详细信息，包括参数估计、模型选择统计量和预报算法。第3、4和5节分别给出仿真结果并分析两个真实世界数据集，以展示所提方法在模拟空间和时间上疾病疫情方面的应用。最后，第6节提供总结性评论，数据可用性部分提供数据集和R程序的链接。

章节片段：链二项模型——单一区域

我们从介绍传统的链二项模型开始，并展示增强统计严谨性的步骤。假设已从单一区域获得疾病病例数时间序列。时间(??+1)的感染数建模为：????+1～?????????(????,????+1)，其中????是时间??处于风险中或对该疾病易感的人数。感染概率????+1通常选择为时间??感染数????的适当非递减函数，取值在0和1之间。

仿真研究

在本节中，我们呈现仿真结果以说明所提方法。在第一小节中，数据根据公式(1)和(3)进行仿真。主要目标是研究各种形式的模型误指定对参数估计和预测性能的影响。

模拟结果表明，所提出的估计程序对模型设定错误具有较强的鲁棒性。为了评估模型性能，我们检验了参数的偏差和变异性。

真实数据实例：英国麻疹病例数分析

为在真实数据上展示我们所提出的模型，我们将其拟合于1944年至1966年间英国七个城市记录的双周麻疹病例报告，这七个城市分别是伯明翰、考文垂、莱斯特、德比、诺丁汉、伍尔弗汉普顿和沃尔索尔。英国麻疹数据集此前已被多位研究者分析，包括Grenfell等人（2001）、Xia等人（2004）以及Madden等人（2024）。我们选择这七个城市是因为它们在英国地图上的空间邻近性。

西孟加拉邦麻疹病例数分析

由于麻疹是一种可通过疫苗预防的疾病，通过免疫接种可以很大程度上控制其暴发。在世界大多数地区，由于广泛接种疫苗以及通过疫苗接种和既往感染所建立的累积免疫力，麻疹目前已接近被消灭。印度西孟加拉邦是一个人口估计达9936万的大邦，于1985年引入第一剂含麻疹疫苗（MCV1），并于2010年引入第二剂（MCV2），作为印度麻疹疫苗接种计划的一部分。

结论

在本研究中，我们开发了一种多区域链二项模型，基于监测数据来预测和预报疾病病例数。我们的方法在流行病学框架内整合了时间序列技术，具体为广义线性自回归模型。模型选择过程涉及评估多个候选模型，以确定表现最佳的模型。通过模拟和真实数据实例，我们证明所提出的模型能够进行预测……

CRediT作者贡献声明

Pallab K. Sinha：撰写—审阅与编辑，可视化，软件，方法论，调查研究，数据整理。
Siuli Mukhopadhyay：撰写—审阅与编辑，撰写—初稿，监督，方法论，资金获取，概念化。

免责声明

本工作/观点基于作者的研究发现，不代表任何政府的意见。

利益冲突声明

作者声明以下可能存在潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Siuli Mukhopadhyay报告获得了盖茨基金会的资金支持。若有其他作者，则声明不存在已知的可能影响本文所报告工作的财务利益或人际关系。

致谢

我们感谢Shubham Niphadkar博士的支持。本研究的资助由盖茨基金会（INV-044445）提供。我们感谢两位匿名审稿人的宝贵意见。

Pallab K. Sinha | Siuli Mukhopadhyay
印度理工学院孟买分校，数学系，马哈拉施特拉邦，印度