术中氧浓度对术后并发症的影响——一项随机对照可行性试验（PULSE Ox）的临床结局分析

《Anaesthesia Reports》：Intra-operative oxygen concentration could affect postoperative morbidity—results of a randomised controlled feasibility trial (PULSE Ox)

　　

世界卫生组织（WHO）建议所有麻醉患者在手术期间接受吸入氧浓度（FIO2）为0.8的氧气以降低手术部位感染风险，但未考虑该措施对其他临床结局可能产生的影响。Cochrane系统评价认为，目前缺乏足够证据支持在术中常规给予高浓度氧以降低手术部位感染，且该做法可能增加死亡率。本研究开展了一项可行性试验，旨在评估术中控制FIO2及测量全身氧化还原状态的可行性，并进一步探讨术后并发症与认知恢复等临床结局。28名接受重大腹部肿瘤切除手术的成年患者被随机分配至保守氧疗组（FIO2＝0.3，n＝8）、常规氧疗组（FIO2＝0.55，n＝10）或推荐氧疗组（FIO2＝0.8，n＝10），整个麻醉期间维持相应氧浓度。研究人员收集了术后7天内影像学报告的肺不张发生率、认知恢复情况及感染性术后并发症发生率，并记录了重症监护病房（ICU）总住院时长。较高的FIO2水平与较低的肺不张发生率相关——FIO2＝0.30、0.55和0.80组的肺不张发生率分别为6例（75%）、8例（80%）和3例（30%），p＝0.045。术后认知恢复评分（0.7（3.1）对比?0.1（2.5）对比?1.8（3.3），p＝0.277）、术后并发症调查（POMS）感染评分（5例（71%）对比5例（56%）对比3例（33%），p＝0.307）以及ICU住院时长（3（2–4）对比2.5（2.00–3.75）对比3（2.00–5.25）天，p＝0.870）在三组间均无显著差异。改变术中给氧浓度可能影响术后临床结局，亟需开展具有充分检验效能（adequately powered）的临床研究以探讨其影响。

论文解读：术中氧浓度与术后临床结局——PULSE Ox可行性试验的探索性分析

一、研究背景与问题

围术期高浓度氧疗在急性疾病中已被证实可能带来危害，但在外科手术这一几乎每个全身麻醉过程都涉及氧疗的临床场景中，关于补充氧气如何影响术后结局的知识仍极为有限。既往围术期氧疗研究几乎全部聚焦于高浓度术中氧能否降低手术部位感染（SSI），但结论始终存在争议。世界卫生组织（WHO）建议所有麻醉患者术中接受F_IO₂＝0.8以降低SSI风险，却未考虑这一做法对其他临床结局的影响。Cochrane系统评价则指出，目前证据不足以支持常规术中给予高浓度氧以降低SSI，且该做法可能增加死亡率。此外，大多数围术期死亡和并发症发生在术后阶段，源于外科并发症。在英国，约16%的外科手术患者出现并发症，使该群体的住院费用增加三倍。近期一项观察性研究提示，术中给予超生理水平氧与肾脏、心肌和肺损伤的生化指标升高相关。然而，关于改变非心脏手术术中氧浓度是否影响其他对患者重要的术后结局（如功能恢复和认知恢复），目前知之甚少。研究人员假设，暴露于高氧会引发维持氧化还原平衡的适应性代谢改变，进而可能影响术后并发症的发生，并据此开展了一项可行性试验。

二、研究设计与方法

该研究为单中心、前瞻性、干预性、盲法随机试验，于2018年至2021年间在英国南安普顿大学医院进行。研究经南中央-汉普郡A研究伦理委员会批准，并在Clinicaltrials.gov注册（NCT03552627）。研究对象为接受重大腹部手术且麻醉管理中需要动脉导管和中心静脉导管的成年患者。排除标准包括：妊娠、接受神经外科或心脏手术、术中任何时间需要单肺通气、基线外周血氧饱和度（SpO₂）低于90%、严重慢性阻塞性肺疾病（GOLD 3或4期）、间质性肺病或其他炎症性肺病、BMI＞35 kg.m^?2、疑似困难气道、镰状细胞病或地中海贫血等。28名接受重大腹部肿瘤切除手术的患者按1:1:1比例随机分配至F_IO₂＝0.3（n＝8）、F_IO₂＝0.55（n＝10）或F_IO₂＝0.8（n＝10）组，从预充氧期开始至离开手术室全程维持相应氧浓度。麻醉采用全静脉麻醉技术（丙泊酚和瑞芬太尼靶控输注），罗库溴铵维持肌松，压力控制通气模式输送潮气量6–8 ml.kg^?1（理想体重），PEEP为5 cmH₂O。主要技术方法包括：术后第7天使用术后并发症调查（POMS）评估术后并发症；采用Step-COMPAC标准定义术后肺部并发症；术后7天内常规影像学检查中由合格报告医师独立报告的肺不张作为肺不张记录；术前、术毕及术后第7天检测全血细胞计数、尿素、肌酐、肝功能（碱性磷酸酶ALP、丙氨酸氨基转移酶ALT）、C反应蛋白（CRP）和肌钙蛋白；采用六项神经心理测试组合评估术前至术后第7天的认知恢复，包括定向力筛查、数字广度顺背和倒背测试（WAIS-R）、词语列表学习测试（改编自Rey听觉词语学习测试）、轨迹制作测试A和B部分、以及控制性口语词语联想（COWA）任务，通过标准化z变化分数汇总认知恢复情况；同时采用状态-特质焦虑量表（STAI）状态子量表、流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）和疲劳严重度量表评估情绪和疲劳状态。随机化采用独立第三方预先制备的密封信封，参与者、研究团队成员和申办方研究团队全程保持盲态。

三、研究结果

基线特征与总体结局： 三组患者的基线特征总体均衡。30天时所有参与者均存活，F_IO₂＝0.3组有1名患者再次入院，另有3名患者尚未出院。ICU住院时长（中位数（范围）3（2–6）对比2.5（1–7）对比3（0–7）天，p＝0.8699）和术后总住院时长（11（5–35）对比11.5（5–23）对比13.5（4–41）天，p＝0.9101）在三组间均无显著差异。

感染性术后并发症： 第7天时半数患者仍在接受抗生素治疗。F_IO₂＝0.3组感染相关并发症发生率最高（n＝5，71.4%），F_IO₂＝0.8组最低（n＝3，33.3%），但差异未达统计学显著（p＝0.307）。其他未达POMS标准的感染在F_IO₂＝0.30组有3例（37.5%）、F_IO₂＝0.55组有3例（30%）、F_IO₂＝0.8组无（p＝0.371）。未记录到伤口或尿路感染。2名患者因腹腔积液接受治疗（F_IO₂＝0.30组和0.55组各1名）。3名患者需要治疗术后肺炎（F_IO₂＝0.30组2名，0.55组1名），三组术后肺炎发生率无差异（p＝0.233）。恢复肠内营养的时间在三组间无差异（p＝0.952）。

术后肺部并发症： 未记录到急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或肺吸入事件。术毕仍需机械通气的患者数量无组间差异（p＝0.183）。除2名患者外，其余继续机械通气的患者均在术后次日拔管，所有患者均在术毕3天内拔管。F_IO₂＝0.8组肺不张发生率显著低于其他两组（p＝0.045）。27名参与者（96%）术后至少继续补充氧气1天，但三组间术后补充氧气的持续时间无差异（p＝0.112）。

病理实验室指标： F_IO₂＝0.3组术毕ALT均值高于其他两组，但该组1名接受胆管胆管癌切除术的患者术毕ALT达595 IU.l^?1（比任何其他参与者高400 IU.l^?1），且该患者基线CRP也较高，解释了F_IO₂＝0.3组基线CRP均值偏高的原因。F_IO₂＝0.3组另1名患者术毕肌钙蛋白浓度为110 ng.ml^?1（比研究中第二高值高约50 ng.ml^?1），至第7天已恢复至基线水平。

术后认知恢复： 28名参与者均完成术前认知评估，4名患者在第7天术后评估前出院（F_IO₂＝0.3组2名，0.55组和0.8组各1名）。所有组术后疲劳评分均显著升高（p＝0.0001），但组间无差异。抑郁评分（CES-D）术后在所有组均显著升高（p＝0.0001），组间无差异。焦虑评分（STAI）术后无显著变化（p＝0.902），组间亦无差异（p＝0.941）。总体标准化z变化分数在F_IO₂＝0.3组最高（术后认知表现改善最大，均值＋0.70（3.12）），在F_IO₂＝0.8组最低（术后认知表现恶化最大，均值?1.78（3.34）），F_IO₂＝0.55组居中（?0.13（2.50）），但差异未达统计学显著（p＝0.277）。

四、讨论与结论

该试验在28名接受重大非心脏肿瘤切除手术的患者中探索了不同术中氧浓度是否可能转化为不同的术后结局。研究成功捕获并报告了肺部并发症、术后并发症评分、术后认知恢复、组织损伤指标及其他临床生物标志物。术中全程给予F_IO₂＝0.8与较低的肺不张发生率相关，但在其他肺部并发症、ICU住院时长、死亡率和术后认知恢复方面未见显著差异。然而，这些发现应被视为探索性结果，有待进一步验证。

研究存在多项优势和若干局限。重要的方法学优势包括成功实现了干预隐藏（这在临床氧疗试验中很少实现），以及将预充氧期和苏醒期纳入随机干预范围（该研究独有的特征）。对随机干预的依从性非常好，各组平均氧浓度均非常接近目标浓度。然而，所有参与者均接受了治疗原发恶性肿瘤的长时程手术，且因手术复杂性和术后恢复时间较长，多数患者基线合并症较少，所有患者均为白种英国人，限制了结果向其他围术期人群的推广。研究未针对临床结局设定检验效能，且因COVID-19疫情提前终止招募，进一步降低了检验效能。由于各组样本量较小，不能排除其他未测量的混杂因素影响结果。所有报告的临床结局均为探索性结局，未进行多重比较的正式校正，增加了I类错误的可能性。研究完成至发表之间的间隔也需承认，期间完成了可行性研究结局的分析和传播，这些结果为计划中的临床有效性试验设计提供了依据。

研究结论指出，在重大手术期间给予不同术中氧浓度可能改变对患者、临床医生和政策制定者重要的术后临床结局。亟需开展具有充分检验效能的临床研究，以确定围术期氧疗的最佳策略，从而在整体上最大限度地减少危害，而不仅限于降低手术部位感染。