慢性中重度创伤性脑损伤中进行性脑容量损失的建模：广泛但逐渐衰减的萎缩进程

《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Modeling Progressive Brain Volume Losses in Chronic Moderate Severe Traumatic Brain Injury: Extensive, but Attenuating

　　

摘要专业翻译 目的：进行性脑萎缩已在慢性期中重度创伤性脑损伤（msTBI）中被广泛观察到，但关于其患病率、严重程度以及萎缩速率是随时间加速还是衰减，目前仅有粗略的信息。研究人员在一项加拿大初始队列研究（多伦多康复研究所脑外伤恢复研究）中对这些问题进行了探讨。 方法：共纳入123例创伤后遗忘（PTA）持续时间超过1小时至10周（其中70%超过7天）的患者，在伤后约5个月、1年和3年时分别接受至多三次磁共振成像（MRI）扫描。另纳入32例健康对照者，平均间隔14个月接受至多两次扫描。计算脑室-脑比值（VBR），并对海马体（HPC）、胼胝体（CC）及其亚结构进行手动分割。针对每个脑区，分别对伤后约5个月至1年以及1年至3年期间的年化进行性萎缩速率进行建模；并估算年化容量损失达2.5%–5%、5%–10%以及>10%的患者比例。 结果：混合效应纵向模型估计，在两个时间窗内，所有脑区均较对照组表现出显著的进行性萎缩，但各时间窗之间存在显著的衰减效应。在较早时间窗中，估计76.2%的患者VBR年化损失超过10%，胼胝体（CC）为53.2%，双侧海马体（HPC）为25.0%。在较晚时间窗中，估计63.3%的患者VBR年化损失至少达5%–10%，胼胝体（CC）为49.4%，右侧海马体（HPC）为17.7%；对于左侧海马体（HPC），6.3%的患者表现出至少2.5%–5%的年化下降。 解读：在慢性期中重度创伤性脑损伤（msTBI）中观察到临床上令人担忧的进行性容量损失的患病率和程度，且随时间推移损失逐渐减少，并存在区域差异。需要进一步研究以理解并减轻这些衰退的临床影响。

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一、研究背景与问题

创伤性脑损伤（TBI）中约有20%属于中重度范围（格拉斯哥昏迷量表评分<13；意识丧失≥30分钟；创伤后遗忘[PTA]≥1天），这类损伤常伴随严重的认知、躯体及社会心理功能障碍。尽管学界已逐渐认识到中重度创伤性脑损伤（msTBI）是一种慢性疾病过程，但对其是否具有进行性恶化特征的研究相对不足。既往研究已观察到，在伤后早期数月和数年内，患者脑容量、白质完整性和功能连接均出现退行性变化，同时认知功能呈进行性下降、残疾程度增加。这些发现令人担忧，因为较小的脑容量与脑储备减少（即对抗衰老相关神经元损失的缓冲能力）以及痴呆的较早发病相关。然而，关于进行性脑萎缩在慢性期msTBI患者中的普遍程度、严重程度，以及萎缩速率是随时间加速、减缓还是保持稳定，此前仅有粗略信息。为此，研究人员依托多伦多康复研究所脑外伤恢复研究（Toronto Rehab TBI Recovery Study）这一加拿大初始队列，旨在解决两个核心问题：一是采用更强大的统计方法评估伤后不同时间段内脑萎缩速率的变化趋势（即是否存在衰减或加速）；二是估算在特定脑区中表现出不同程度进行性容量损失的患者比例及损失幅度。

二、研究设计与方法

研究人员从一项前瞻性纵向队列研究中纳入123例经临床确诊的TBI患者，所有患者均因伤情严重而需住院神经康复治疗，其中70%的患者PTA超过7天，属于重度损伤。患者分别在伤后约5个月（平均154天）、1年（平均406天）和3年（平均1024天）接受至多三次MRI扫描；另有32例健康对照者完成一次或两次扫描，平均间隔约14个月。研究采用混合效应纵向模型进行分析，该模型将体积随时间的变化视为随受试者而异的随机效应，并利用线性样条（以伤后1年为节点）允许早期和晚期恢复阶段具有不同的变化速率。所有体积测量值均进行自然对数变换（乘以100）作为因变量，使回归系数可直接解释为近似的百分比变化。研究关注的主要脑区包括：脑室-脑比值（VBR）、双侧海马体（HPC）及其亚结构（头、体、尾）、胼胝体（CC）及其亚结构（膝部、体部、压部）。所有结构均采用手动分割方法。通过模型中的随机效应部分，研究人员得以估计患者群体中潜在萎缩速率的个体间变异，从而推算处于不同萎缩程度分层（年化损失2.5%–5%、5%–10%、>10%）的患者比例。

三、研究结果

1. 患者与对照组的萎缩速率差异及时间窗间衰减

混合效应纵向模型显示，与健康对照组相比，患者在两个时间窗内（窗1：伤后5个月至1年；窗2：伤后1至3年）于所有脑区均表现出显著的进行性萎缩。通过引入以1年为节点的线性样条，模型提供了相对斜率发生变化的证据，且变化方向为衰减，即伤后第一年内的萎缩速率显著快于第二年及之后的速率。这一衰减趋势在VBR、CC及大多数HPC亚结构中均得到证实。

2. 患者与对照组的绝对体积差异

模型估计了不同受伤年龄（20、40、60岁）及不同伤后时间点（5个月、1年、3年）患者与对照组的绝对体积差异。以40岁受伤患者为例，胼胝体（CC）在伤后5个月、1年和3年分别较对照组减少63.9、108.6和136.5个体素；左侧海马体（HPC-L）分别减少472.9、573.1和598.0个体素；右侧海马体（HPC-R）分别减少261.2、385.8和437.2个体素。总体而言，患者与对照组的体积差距随时间推移持续扩大，但扩大的速率在后期有所减缓。

3. 不同萎缩程度分层的患者比例估计

表3展示了基于随机效应分布估算的各脑区在不同时间窗内处于各萎缩分层（年化损失0%–2.5%、2.5%–5%、5%–10%、>10%）的患者比例。在窗1（5个月至1年），VBR显示89.1%的患者年化萎缩率至少达2.5%，其中76.2%的患者处于最快萎缩区间（>10%）；胼胝体（CC）总体的相应比例分别为79.0%和53.2%；左侧海马体（HPC-L）和右侧海马体（HPC-R）总体的相应比例分别为62.1%和65.1%（≥2.5%），其中>10%区间的比例分别为21.1%和28.8%。在窗2（1至3年），VBR仍有87.0%的患者年化萎缩率至少达2.5%，但多数患者（52.4%）落入5%–10%的中间区间，>10%的比例降至10.9%；胼胝体（CC）总体有67.1%的患者萎缩率≥2.5%，34.1%处于5%–10%区间；左侧海马体（HPC-L）和右侧海马体（HPC-R）总体分别有26.4%和39.0%的患者萎缩率≥2.5%，但绝大多数患者处于0%–2.5%或2.5%–5%的较低萎缩区间。各脑区亚结构的模式与总体结构基本一致。

四、讨论与结论

讨论部分总结：本研究首次以如此细致的程度量化了慢性期msTBI患者在不同时间窗内进行性脑萎缩的患者比例、严重程度、时间进程及区域差异。研究发现，尽管在早期时间窗内萎缩广泛且显著，但在后期时间窗内存在明显的衰减趋势，这一结果令人鼓舞。VBR显示最高比例的患者出现进行性萎缩，且处于最高萎缩幅度（>10%）的比例也最大；胼胝体（CC）表现出类似的衰减模式但总体较轻；海马体（HPC）的萎缩比例和严重程度则更为温和。研究人员指出，MRI定量无法区分细胞死亡与细胞体萎缩（如蛋白质合成减少或神经毡丢失）所致的容量损失，但伤后1至3年持续的实质性容量损失提供了有力证据，表明这些损失不能简单地归因于急性损伤的消退（如水肿消退或华勒氏变性）。慢性期神经退行性变的驱动因素可能是多因素且协同作用的，包括持续的白质神经炎症、微管损伤和轴突运输减少、小胶质细胞激活（已在单次TBI后超过15年观察到）、有害蛋白沿受损白质网络的传播、血脑屏障持续破坏、类淋巴系统受损、代谢失调以及神经发生受抑等。此外，患者伤后活动量减少（身体、认知和社会刺激减少）可能导致失用性萎缩，而左侧海马体相对较轻的损失可能反映了日常语言相关活动对其的持续刺激与神经保护作用。从临床意义来看，目前多数临床护理集中在伤后早期数月，慢性期缺乏持续监测和治疗，这些结果强调了针对慢性期患者（尤其是重度损伤者）持续干预的必要性。进行性脑容量损失正逐渐成为msTBI研究中具有价值的生物标志物，本研究对预期萎缩速率（按区域和时间窗分层）的量化有助于该生物标志物的临床应用。研究局限性包括样本量有限、损伤严重程度分布偏重（基于PTA）、成像平台在研究期间有所变更、首窗评估时未完全消退的水肿可能造成混杂，以及使用1.5T MRI（较低灵敏度可能低估了萎缩程度）。

结论翻译：这是首个在msTBI的两个慢性时间窗内量化进行性萎缩患者比例、提供萎缩随时间衰减的证据，并估计不同时间窗内萎缩速率和程度的研究。这些发现表明，在msTBI后早期数月和数年内存在广泛且普遍的进行性脑萎缩（尽管在本研究测量的后期阶段程度有所减轻），凸显了该问题的严重性。未来需要开展研究以理解这些发现的认知行为影响，评估不同脑区及更广泛损伤严重程度范围内的模式差异，并制定预防萎缩进展的策略。