将新 approach 方法学（NAMs）整合进短链硝基烷烃的读入证据流中

《Regulatory Toxicology and Pharmacology》：Integrating New Approach Methodologies (NAMs) into Read-Across Evidence Streams for Short-Chain Nitroparaffins

　　

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  利用多条证据线对硝基烷烃组别进行横向评估
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  来自新途径方法的机制数据促进了横向适用性评估
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  硝基烷烃尽管结构相似，但具有不同的毒代动力学/毒动力学特性
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  基于证据权重的判断，横向被认为不适用
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  横向框架与新途径方法互补使用可可靠地填补数据空白

引言

横向是一种被广泛用于弥合化学安全评估数据空白的途径，包括在监管环境中的评估。通过应用该技术要求，利用另一种化学物质（类似物）或一组相关化学物质（类别）的信息来预测缺乏数据的目标化学物质的特性（ECHA, 2017）。传统的横向评估在很大程度上依赖于结构相似性，例如是否存在共同官能团，来识别类似物或证实化学组别。虽然该方法在结构相似的化合物具有共同效应时可以奏效，但在应用于那些尽管结构相似但表现出独特生物效应的物质时存在局限性（Bell et al., 2018）。在这些情况下，仅依赖结构相似性可能会掩盖因代谢、反应性或靶组织相互作用差异而产生的重要毒理学区别。因此，横向评估应优先考虑机制证据和毒理学特征谱，以确保科学上可靠的结论（Barnett et al., 2025）。

更新的横向指南引入了系统方法，要求基于证据权重（WoE）证明每个关注终点的化学组别和横向的适当性（Bennekou et al., 2025; ECHA, 2017; OECD, 2017; Patlewicz and Shah 2023; Patlewicz et al., 2025; Shah et al., 2016）。例如，根据欧洲化学品管理局（ECHA）横向评估框架（RAAF）（ECHA, 2017），结构相似性是对物质进行分组并应用横向的先决条件；然而，虽然结构相似性是必需的，但对于横向来说并不充分。具体而言，结构相似的物质还必须"由于结构相似性而可能具有相似的或遵循规律性模式的物理化学、毒理学和生态毒理学性质"（ECHA, 2017）。此外，横向还必须基于一个假设，从机制水平上解释为什么这些物质预期具有相似性质——例如，假设这些物质被（生物）转化为共同化合物（ECHA, 2017）。共同的起始事件或作用机制应被视为现代横向框架的核心原则，特别是在评估致癌性和发育毒性等复杂毒理学终点时。

理解毒理学机制和潜在的作用机制（MOA）假设是现代横向论证的核心，支持此类假设的数据至关重要。通常缺乏足够的体内数据来填补所有空白。因此，新途径方法（NAMs）（例如，用于替代动物试验的计算机模拟和体外方法）补充和支撑了横向途径。

新途径方法的近期开发作为一种减少实验室动物试验的手段，以及其在化学安全评估中日益增长的接受度，增加了可以整合到横向评估中的证据线数量。新途径方法可以提供化学-生物相互作用的机制见解，这有助于表征源物质和目标物质之间的相似性和差异，并增加对横向中化学组别的信心（Banerjee et al., 2024; Lizarraga et al., 2023; Rovida et al., 2021; Viant et al., 2024）。

在本案例研究中，整合了包括新途径方法在内的多条证据流，以确定对硝基烷烃进行横向评估的适用性。硝基甲烷（NM；化学文摘社登记号[CASRN] 75-52-5）、硝基乙烷（NE；CASRN 79-24-3）和1-硝基丙烷（1NP；CASRN 108-03-2）是短链初级硝基烷烃；它们共享一个共同的硝基基团，但在烷基链长度上存在结构差异（表1）。基于这种结构相似性，风险评估人员最初考虑了在与这些物质开发协调一致分类和标签（CLH）的背景下，从NM对NE和1NP进行横向的使用。具体而言，风险评估人员对致癌性和发育和生殖毒性（DART）终点从NM对NE和1NP应用了横向，并基于NM数据建议所有三种化学物质进行Carc. 1B和Repr. 1B分类，尽管NE和1NP的致癌生物测定结果为阴性，1NP的DART研究结果也为阴性（BFPSH, 2023a, 2023b, 2023c）。本案例中的问题在于与评估横向假设时应考虑的所有其他证据线相比，对结构相似性的过度强调。

本研究的目标是评估从NM对NE和1NP的横向是否有效（即，这些化学物质是否具有不同的生物效应）以及是否必要（即，关注终点是否存在数据空白）。为评估横向的有效性，基于多条证据线评估了三种化学物质的相似性，包括物理化学、毒代动力学、毒理学和毒动力学性质，以及代谢物的鉴定（即，这些化学物质具有不同的生物效应，使横向无效）。为评估横向的必要性，进行了数据空白分析。

章节摘要

材料与方法

从公开来源收集了NM、NE和1NP的相关数据——包括结构、物理化学、毒代动力学和毒理学数据，包括ECHA数据库和这些物质的CLH报告（BFPSH, 2023a, 2023b, 2023c; ECHA, 2025a, 2025b, 2025c）。将化学结构输入经济合作与发展组织（OECD）定量

结构相似性

根据ECHA的RAAF指南，"结构相似性是REACH [化学品注册、评估、授权和限制]下任何分组和横向方法的先决条件"（ECHA, 2017）。NM、NE和1NP都是初级硝基烷烃，在总体分子大小和官能团表征方面具有相似的化学结构（表1）。这三种化合物的结构共享一个共同的官能团（硝基基团），但有所不同

讨论

横向是一种被广泛用于弥合化学安全评估中数据空白的有效工具（ECHA, 2017）。历史上，结构相似性一直是识别类似物或为横向评估中物质分组提供依据的主要基础。然而，当应用于那些尽管结构相似但表现出独特生物效应的物质时，这种横向途径存在局限性（Bell et al., 2018）。因此，当前的横向指南，如

CRediT作者贡献声明

Jordan Sierra Kozal：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原始稿件，项目管理，方法论，形式化分析，数据管理。Madeline Streifer：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原始稿件，形式化分析，数据管理。Elizabeth Hofstetter：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原始稿件，项目管理，方法论，形式化分析，数据管理，概念化。A. Rasim Barutcu：写作 – 审阅与编辑，可视化，方法论，形式化

未引用参考文献

ECHA, 2025f; ECHA, 2025g。

利益冲突声明

? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：本稿件是在Advancion Corporation的资助下撰写的。Integral Consulting Inc.和ScitoVation LLC从Advancion Corporation获得了咨询费。Pierre Serfass受雇于Advancion Corporation，Pamela J. Spencer曾受雇于Advancion Corporation。Jordan S. Kozal和Andrew Maier受雇于Integral Consulting

5 致谢

本稿件是在Advancion Corporation的资助下撰写的。作者感谢Integral Consulting Inc.的高级技术编辑Michael Rudden提供编辑协助。

Jordan S. Kozal|Madeline Streifer|Elizabeth Hofstetter|A. Rasim Barutcu|Marjory Moreau|Pierre Serfass|Pamela J. Spencer|Andrew Maier