《BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology》：Cytology and hrHPV Testing in HPV-Vaccinated Women Entering Cervical Screening: A Prospective Observational Study
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目的 比较苏格兰宫颈筛查项目中参与筛查的年轻HPV疫苗接种女性中，细胞学与高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）检测的预测性能。
设计 前瞻性观察研究。
场所 2011年至2015年间苏格兰三个卫生委员会的常规宫颈筛查服务。
人群 1991年至1995年出生的女性，
目的 比较苏格兰宫颈筛查项目中参与筛查的年轻HPV疫苗接种女性中，细胞学与高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）检测的预测性能。
设计 前瞻性观察研究。
场所 2011年至2015年间苏格兰三个卫生委员会的常规宫颈筛查服务。
人群 1991年至1995年出生的女性，参加常规宫颈筛查并有资格接受HPV免疫接种，包括补种队列。
方法 使用杂交捕获2（HC2）检测残留液基细胞学（LBC）样本中的hrHPV。具有高危细胞学、hrHPV阳性且伴有临界核异常（BNA）/轻度核异常的女性，以及来自一个参与地区的一部分hrHPV阳性且细胞学阴性的女性被邀请接受阴道镜检查。通过国家阴道镜临床信息审计系统（NCCIAS）获取阴道镜和组织学结果。在研究转诊框架内评估了宫颈上皮内瘤变2级及以上（CIN2+）的阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV），并检查了重复检测中的hrHPV持续性。
主要结局指标 阴道镜转诊路径中CIN2+的PPV和NPV，以及选择性参加阴道镜检查的群体中hrHPV持续模式。
结果 在10000份共同检测的残留样本中，hrHPV阳性率在临界/轻度细胞学异常中为86%，在细胞学阴性样本中为27%。在参加阴道镜检查的1352名女性中，发现184例CIN2+病例。在选择性转诊框架内，hrHPV检测对CIN2+的PPV为14.3%（95% CI：12.5–16.4），NPV为98.9%（95% CI：94.0–99.9）；而高危细胞学的PPV为71.7%（95% CI：59.2–81.5），NPV为89.2%（95% CI：87.4–90.8）。在1007名接受重复检测的女性中，hrHPV持续性随检测间隔延长而下降，在较长随访期内观察到更高的清除率。
结论 在这个从20岁起即按苏格兰历史项目筛查的早期HPV疫苗接种队列中，hrHPV检测对CIN2+保持了很高的阴性预测值，但阳性预测值较低，反映了接种人群中疾病的低患病率。这些估计反映了选择性阴道镜转诊框架内的结局，不应被解释为人群水平的筛查准确性指标。研究结果支持细胞学分流与hrHPV检测并用的作用，同时强调需要在高度接种人群中进一步评估筛查策略。
苏格兰自2008年起为12-13岁女孩提供HPV疫苗接种，1990年9月1日及以后出生者接受补种。随着接种队列进入筛查，疫苗型HPV感染、异常细胞学及宫颈上皮内瘤变（CIN）发生率显著下降，筛查阳性预测值（PPV）随之降低，这会影响阴道镜转诊负担并可能导致过度检查和过度治疗。2020年苏格兰从细胞学初筛转向HPV初筛，但对已经接近消除HPV16/18的接种队列，HPV检测的性能证据仍有限。此外，在低患病率人群中，HPV检测特异性较低，需要有效的分流策略。因此，研究人员开展了一项前瞻性观察研究，旨在比较细胞学与高危型人乳头瘤病毒（hrHPV）检测在早期接种女性中检测CIN2+（宫颈上皮内瘤变2级及以上）的预测性能，为优化高度接种人群的筛查策略提供真实世界证据。
研究人员在苏格兰三个卫生委员会（Grampian、Lanarkshire、Lothian）对1991-1995年出生的女性开展研究，利用残留液基细胞学（LBC）样本同时进行细胞学和hrHPV检测，并按方案转诊阴道镜，评估两者对CIN2+的PPV和NPV，以及hrHPV持续性。结果显示，hrHPV检测对CIN2+具有很高的NPV（98.9%）但较低的PPV（14.3%），而高危细胞学的PPV较高（71.7%）。该研究证实了在疫苗接种人群低患病率背景下，hrHPV阳性更多反映瞬时感染而非临床显著病变，支持细胞学作为分流试验的作用，并提示需要进行持续评估以确定最佳筛查年龄、筛查间隔和转诊阈值。
该研究样本来自苏格兰Grampian、Lanarkshire和Lothian三个卫生委员会2011-2015年常规宫颈筛查，纳入1991-1995年出生且符合HPV免疫接种条件的女性（包括补种队列）。研究人员使用杂交捕获2（HC2）检测残留液基细胞学（LBC）样本中的hrHPV。转诊策略为：高危细胞学、hrHPV阳性伴临界核异常（BNA）/轻度核异常，以及来自Grampian的部分hrHPV阳性且细胞学阴性女性接受阴道镜检查。通过国家阴道镜临床信息审计系统（NCCIAS）获取阴道镜与组织学结局，并与苏格兰宫颈召回系统（SCCRS）及疫苗接种记录链接。统计方法包括计算PPV/NPV（以CIN2+为结局，按样本层面）以及女性层面hrHPV持续性分析。
3.1 研究人群与筛查结果：共对10000份残留LBC样本进行了细胞学与hrHPV共同检测，部分女性贡献多份样本。结果显示，在临界/轻度细胞学异常样本中hrHPV阳性率为86%，而在细胞学阴性样本中为27%。
3.2 阴道镜参与及特征：共1535次阴道镜对应1352名女性。转诊样本中，150份细胞学阴性，1318份为临界或轻度异常，64份为高危细胞学。大多数女性年龄≤21岁（71.1%），78%至少接种一剂二价HPV疫苗，70%完成三剂接种。
3.3 阴道镜与组织学结局：共发现184例CIN2+（131例CIN2，53例CIN3+）。在组织学可评估的hrHPV阳性女性中，CIN2+风险随细胞学严重程度增加，从细胞学阴性的11.4%升高至高危细胞学的78.2%。约42.3%的女性未取活检，这与正常阴道镜表现一致。
3.4 筛查试验性能：在研究转诊框架内，hrHPV检测对CIN2+的PPV为14.3%（95% CI：12.5–16.4），NPV为98.9%（95% CI：94.0–99.9）；高危细胞学的PPV为71.7%（95% CI：59.2–81.5），NPV为89.2%（95% CI：87.4–90.8）。这些估计反映选择性转诊下的预测值，而非人群筛查准确性。
3.5 hrHPV持续性：在1007名有至少两次筛查检测的女性中，hrHPV持续性随检测间隔增加而下降：间隔≥1年时为54.4%，≥1.5年时为51.0%，≥2年时为50.3%。更长随访间隔显示更高的病毒清除率。
讨论部分指出，该研究显示在进入筛查的早期HPV疫苗接种队列中，hrHPV阳性仍相对常见，但CIN2+检出率低，符合年轻女性以瞬时感染为主的特点。低PPV与疫苗型HPV患病率下降、疫苗高效及群体保护有关；高危细胞学与潜在CIN2+保持较强关联，支持其作为分流试验。与英国其他研究（如Pesola、Beecroft）结果一致，提示疫苗接种改变了筛查阳性与疾病检出的平衡，对HPV初筛路径、分流策略和阴道镜资源配置有重要影响。但需注意，PPV/NPV是在选择性转诊框架内估计的，可能受验证偏倚影响，不能外推为人群筛查准确性。hrHPV持续性随间隔增加而下降，与延长筛查间隔的合理性一致。WHO建议30岁前不进行HPV初筛，本研究为这一建议提供了来自早期接种人群的经验支持。研究优势包括人群基础设计、中央化临床验证的hrHPV检测、国家数据系统链接及多地区覆盖；局限包括队列为早期接种及补种人群，可能不代表当代完全接种女性，HC2不区分基因型，且CIN2+终点存在固有变异性。
研究结论：在这个进入常规宫颈筛查的早期HPV疫苗接种队列中，hrHPV检测对CIN2+保留了很高的阴性预测值，但在所应用的阴道镜转诊框架内阳性预测值较低，反映了接种人群中宫颈疾病的低患病率。高危细胞学与潜在CIN2+仍密切相关，支持其与hrHPV筛查并列作为分流试验的作用。这些发现强调了在日益接种化的宫颈筛查人群中，持续评估最佳筛查起始年龄、筛查间隔、分流策略和转诊阈值的重要性。
