《British Journal of Haematology》：Association of enlarged perivascular space burden with silent cerebral infarcts in children with sickle cell disease
编辑推荐：
：镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）患儿在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上可见基底节（basal ganglia，BG）和半卵圆中心（centrum semiovale，CSO）的血管周围间
：镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）患儿在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上可见基底节（basal ganglia，BG）和半卵圆中心（centrum semiovale，CSO）的血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces，ePVS）。ePVS是脑实质穿通小动脉和小静脉周围的扩张性含液间隙，在成人中作为脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的标志物。研究人员利用无症状性脑梗死输血试验（Silent Cerebral Infarct Transfusion Trial，SIT）的T2加权MRI数据，旨在（1）量化严重SCD基因型患儿的ePVS负担，并（2）在校正SCD严重程度的实验室/影像学指标后，评估ePVS负担与无症状性脑梗死（silent cerebral infarcts，SCIs）之间的关联。研究纳入929/1191（78%）名受试者，中位年龄8.9（5–15）岁，48%为女性，48%的患儿在至少一个区域存在高ePVS负担。BG及全脑ePVS负担较高的患儿中，至少存在一处SCI的比例更高，而CSO的ePVS负担状态与SCI无差异。在多变量logistic回归中，仅在BG和全脑中，高ePVS负担与SCI的存在相关。ePVS可能成为SCD相关神经系统疾病的有用神经影像生物标志物。
论文解读
一、研究背景与目的
镰状细胞病（sickle cell disease，SCD）是一种遗传性血红蛋白病，患儿自婴儿期起即面临多种神经系统并发症风险，包括显性卒中、无症状性脑梗死（silent cerebral infarcts，SCIs）以及无明确脑损伤证据的认知缺陷。慢性输血治疗（chronic transfusion therapy，CTT）是SCD一级和二级卒中预防的疾病修饰疗法，无症状性脑梗死输血试验（Silent Cerebral Infarct Transfusion Trial，SIT）已证实定期CTT可使新发SCI的相对风险降低58%。
血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）是围绕脑实质穿通小动脉和小静脉的含液间隙，是大脑“类淋巴系统”（glymphatic system）的重要组成部分，负责向脑白质输送代谢产物并清除毒素。在标准MRI上，PVS因炎症、高血压等多重因素而“扩大”（enlarged PVS，ePVS）后变得可见。既往研究提示，ePVS负担在基底节（basal ganglia，BG）和半卵圆中心（centrum semiovale，CSO）随年龄增长而增加，高负担与阿尔茨海默病、多发性硬化、急性缺血性卒中及脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）等神经退行性和神经炎症性疾病相关。在无SCD的老年人群中，ePVS负担与白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）等CSVD标志物相关，且BG和CSO的ePVS均与认知表现较差相关。
然而，ePVS在儿童人群中的疾病生物标志物价值研究有限。既往研究虽已提示SCD患儿ePVS负担高于健康儿童，且高负担患儿接受CTT后ePVS负担评分有所改善，但ePVS负担与SCI这一SCD重要神经系统并发症之间的关系尚未在大样本中得到系统评估。因此，研究人员利用SIT试验的筛查MRI数据，在更大样本中量化严重SCD基因型（HbSS和HbS-β?地中海贫血）患儿的整体及区域性ePVS负担，并评估ePVS负担与SCI存在的独立关联，校正已知的SCD严重程度实验室及影像学指标。
二、主要技术方法
本研究为多中心、单盲随机SIT试验的横断面分析。SIT试验共筛查1210名HbSS或HbS-β?地中海贫血患儿，其中1191份筛查MRI可用，最终929份纳入本分析；262份因显著运动伪影、缺少所需MRI序列或缺少对应临床数据而排除。所有MRI均在1.5T磁共振上采用标准化采集方案完成。SCI定义为T2加权液体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）序列上至少在两个视图可见、最大径≥3mm的高信号病灶，且无临床症状或体征，由三位神经放射学家中至少两位一致判定。研究人员采用STRIVE（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging）共识标准，在T2加权MRI上分别对BG和CSO的ePVS负担进行0级（无）至4级（>40）的序数评分，并将评分分类为低负担（0–1级）和高负担（2–4级）进行统计分析。统计分析包括Welch检验、U检验、卡方检验、Pearson相关检验、二元logistic回归（SCI存在与否）和负二项回归（SCI数量），Model 1校正年龄、性别、血红蛋白、白细胞计数和血小板计数，Model 2额外校正F细胞百分比和经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）流速作为敏感性分析。
三、研究结果
（一）研究人群基线特征
纳入患儿较排除者年龄更大（中位年龄8.9岁 vs. 7.8岁，p=0.003），性别无差异（48%女性），但纳入者中至少有一处SCI的比例显著更高（235/929，25% vs. 20/262，8%，p<0.001）。纳入者血红蛋白略高（8.2 g/dL vs. 8.0 g/dL，p=0.04），其余基线实验室指标无差异。
（二）队列中ePVS负担的患病率
整体ePVS评分中位数为2（IQR 2–3），BG中位评分为1（IQR 1–2），CSO中位评分为1（IQR 1–2）。48%的患儿在至少一个脑区存在高ePVS负担。127/929（13%）患儿BG和CSO均呈高负担，141/929（15%）仅BG高负担，179/929（19%）仅CSO高负担。
（三）BG低负担与高负担比较
BG高ePVS负担患儿更可能患有SCI（30% vs. 21%，p=0.03）。年龄、性别、TCD流速及实验室指标在两组间无显著差异。
（四）CSO低负担与高负担比较
CSO高ePVS负担患儿较CSO低负担者更年轻（中位年龄8.3岁 vs. 9.3岁，p=0.007），男性比例更高但未达统计学显著（44% vs. 52%女性，p=0.07）。SCI比例在两组间无显著差异（27% vs. 21%，p=0.1）。
（五）SCI存在及数量与区域特异性ePVS负担的关联
BG与CSO的ePVS评分仅呈弱相关（Pearson r=0.2）。在BG中，校正年龄、性别、血红蛋白、白细胞计数和血小板计数后，高ePVS负担与SCI存在相关（OR 1.75，95% CI [1.13–2.69]，p=0.01）；年龄增长（OR 1.09，p=0.03）和较低血红蛋白（OR 1.25，p=0.02）亦与SCI存在相关。但BG ePVS负担与SCI数量无关。在CSO中，高ePVS负担与SCI存在无显著关联，但与SCI数量呈趋势性关联（IRR 1.68，95% CI [0.98–2.98]，p=0.06）。在Model 2中额外校正TCD流速和F细胞百分比后，BG高ePVS负担与SCI存在的关联减弱且不再显著（OR 1.50，p=0.1）。
（六）SCI存在及数量与整体ePVS负担的关联
在Model 1中，BG和CSO均呈高ePVS负担与SCI存在相关（OR 1.61，95% CI [1.01–2.52]，p=0.04），但弱于单独BG高负担的关联。任一区域高ePVS负担与SCI存在相关（OR 1.56，95% CI [1.15–2.13]，p=0.004）。Model 2校正后这些关联均不再显著。整体ePVS负担与SCI数量无显著关联。
四、讨论与结论
研究人员发现，近半数严重SCD患儿在至少一个脑区存在高ePVS负担，且关联具有区域特异性：BG高ePVS负担与SCI存在相关，而CSO高ePVS负担与SCI存在无关、仅与SCI数量呈趋势性关联。BG与CSO ePVS负担缺乏相关性，提示不同区域的ePVS可能反映部分不同的潜在机制。校正TCD流速和胎儿血红蛋白后多个关联减弱，提示ePVS负担与SCI的关系可能不完全独立于脑血流速度和脑氧合状态。与儿童期发病的烟雾病（moyamoya disease，MMD）相似，SCD中区域性脑血流量下降可能导致间质液停滞和类淋巴系统引流受阻，促进ePVS形成；神经炎症亦可能通过增加血管通透性参与ePVS扩张。研究局限性包括：因运动伪影排除的患儿更年轻且SCI更少，可能高估观察到的关联；TCD流速和胎儿血红蛋白数据缺失24%–31%；评分者未对SCI状态设盲；1.5T MRI与更新的3T研究难以直接比较；队列高度选择性（5–15岁，排除卒中史、其他神经系统疾病及羟脲治疗者）；横断面设计无法确认ePVS先于SCI出现。
研究结论：SCD患儿ePVS负担较高，且与多种疾病相关神经系统改变（包括CSVD和神经炎症）相关；ePVS具有可逆性。因此，ePVS量化应纳入儿童SCD常规影像方案，既作为神经系统并发症的标志物，也作为评估治疗反应的机制。
