朗达莫西替尼单次经吸入、静脉及口服给药后在健康受试者体内的吸收、分布、代谢与排泄特征研究

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Absorption, distribution, metabolism and excretion of londamocitinib after single-dose inhaled, intravenous and oral administration in healthy participants

　　

目的：朗达莫西替尼（Londamocitinib，AZD4604）是一种吸入型选择性Janus激酶1（Janus kinase 1，JAK1）抑制剂，正在开发用于哮喘治疗。此项开放标签、两部分、I期临床研究（NCT06157255）采用放射性标记微示踪方法，评估了吸入型朗达莫西替尼在健康男性和女性受试者（n = 8）中经静脉和口服给药后的绝对生物利用度及吸收、分布、代谢和排泄（absorption, distribution, metabolism and excretion，ADME）特征。

方法：研究人员采用高灵敏度加速器质谱法（accelerator mass spectrometry，AMS）评估了血浆、尿液和粪便样本中的药代动力学、安全性、代谢谱及代谢物鉴定。受试者在第1部分接受单次口服4 mg [¹⁴C]朗达莫西替尼（放射性剂量不超过37.0 kBq [¹⁴C]），并在第2部分接受静脉注射30 μg [¹⁴C]朗达莫西替尼（放射性剂量不超过37.0 kBq [¹⁴C]），随后吸入单次3 mg朗达莫西替尼。

结果：口服给药后，总放射性物质的平均回收率在粪便中为76.3%，在尿液中为8.7%。静脉给药后，粪便中的回收率为67.3%，尿液中为16.0%。朗达莫西替尼口服给药的绝对生物利用度为40.4%，吸入给药为62.5%。未变化的朗达莫西替尼约占血浆中循环放射性的70%，在口服和静脉给药后分别占给药剂量经排泄物回收的47.8%和28.4%。未观察到新的安全性信号。

结论：经吸入和口服给药后，朗达莫西替尼表现出快速吸收，粪便排泄是其主要消除途径。未变化的朗达莫西替尼及其代谢物M6是血浆、尿液和粪便中的主要物质。朗达莫西替尼在这些剂量下表现出可接受的安全性和耐受性特征。

一、研究背景与目的

朗达莫西替尼（Londamocitinib，AZD4604）是一种吸入型选择性Janus激酶1（JAK1）抑制剂，目前正在开发用于治疗中度至重度哮喘。既往I期研究已描述了吸入给药后朗达莫西替尼的药代动力学特征，包括单次递增剂量（最高6 mg）、多次递增剂量（最高3 mg每日两次）以及单次口服1 mg和静脉注射0.3 mg的给药方案。结果显示，吸入给药后朗达莫西替尼被快速吸收，达峰时间（t_max）为5分钟，单次给药后的终末半衰期在28.6至31.0小时范围内。然而，吸入和口服给药后朗达莫西替尼的绝对生物利用度及完整的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特征此前尚未明确。人体ADME（hADME）研究能够提供母体药物及其代谢物排泄速率和途径、代谢通路以及碳-14标记化合物给药后代谢物的鉴定、定量和暴露水平的全面信息。由于不同给药途径下代谢物暴露可能存在差异，监管指南要求采用拟用给药途径开展hADME研究。但对于吸入型化合物而言，由于开发吸入型放射性制剂的技术和伦理挑战，静脉（IV）途径通常被用作评估吸入后经肺部吸收进入体循环剂量比例的替代方法。在此背景下，研究人员设计了一项包含两部分的hADME研究，采用口服和静脉微示踪剂联合治疗相关剂量吸入给药的方法，全面表征朗达莫西替尼在健康受试者中的药代动力学和ADME特征。

二、研究设计与技术方法

该研究为单中心、开放标签、非随机、两部分、序贯剂量研究（Clinicaltrials.gov标识号NCT06157255），于2024年2月16日至5月20日在英国诺丁汉的Quotient Sciences开展。研究纳入8名健康男性和女性受试者（6名男性，2名女性），中位年龄33岁（范围27–53岁），中位体重76.4 kg，中位体质指数25.2 kg/m2。第1部分中，受试者在空腹状态下口服4 mg [¹⁴C]朗达莫西替尼溶液（放射性剂量不超过37.0 kBq）；经过≥21天洗脱期后，在第2部分接受30 μg [¹⁴C]朗达莫西替尼的15分钟静脉输注（放射性剂量不超过37.0 kBq），随后在输注开始后约10分钟吸入单次3 mg朗达莫西替尼干粉，使输注结束与预期的吸入给药中位t_max（5分钟）相重合。研究人员在给药前至给药后336小时（第15天）期间定期采集血液、尿液和粪便样本，用于药代动力学、质量平衡、代谢物谱和鉴定及安全性分析。采用的关键技术方法包括：使用验证的液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）定量血浆和尿液中的未标记朗达莫西替尼（定量下限均为0.1 nmol/L）；使用自动化二氧化碳燃烧结合加速器质谱法（AMS）测定血浆和全血中的总放射性（血浆定量下限为0.301 nmol当量/L）；使用超高效液相色谱（UPLC）结合AMS测定血浆中[¹⁴C]朗达莫西替尼浓度（定量下限为0.000433 nmol/L）；以及使用元素分析仪（EA）耦联1MV多元素AMS系统分析尿液和粪便样本中的总放射性。药代动力学参数采用非房室模型方法使用Phoenix WinNonlin v8.3计算。代谢物谱分析在合并的血浆、尿液和粪便样本上进行：血浆池按时间比例构建以覆盖≥90% AUC，尿液和粪便池按体积和重量比例构建以覆盖≥90%回收放射性。

三、主要研究结果

3.1 药代动力学与血-浆分配比

口服4 mg [¹⁴C]朗达莫西替尼后，朗达莫西替尼的最大血浆浓度出现在给药后3.0至10.0小时，随后以单相方式下降；总放射性的最大血浆浓度出现在给药后3.0至8.0小时。静脉输注30 μg [¹⁴C]朗达莫西替尼后，[¹⁴C]朗达莫西替尼和总放射性的最大血浆浓度出现在输注开始后0.13至0.52小时，随后以双相或三相方式下降。吸入3 mg朗达莫西替尼后，最大血浆浓度出现在吸入后5至10分钟，随后以双相方式下降。绝对生物利用度方面，口服朗达莫西替尼为40.4%，吸入给药为62.5%。静脉给药后，朗达莫西替尼的总清除率为20.2 L/h，稳态分布容积为809 L，超过总体水体积，提示药物广泛分布至血浆区室之外。口服和吸入给药后的肾清除率分别为2.13和2.17 L/h，分别占总清除率的4%和7%，表明肾脏并非主要消除途径。全血与血浆的总放射性浓度几何平均比值在所有给药后时间点介于0.85至1.05之间，提示放射性物质主要分布于血浆而非血细胞中。

3.2 质量平衡

口服给药后，至采样期结束（给药后336小时）平均回收85.0%的给药放射性，其中尿液回收约8.70%，粪便回收约76.3%，粪便为主要排泄途径。静脉给药后，总放射性平均回收率为83.2%，其中尿液回收约16.0%，粪便回收约67.3%，同样以粪便排泄为主。给药后24小时内，口服和静脉给药后分别有约2.68%和7.20%的放射性经尿液排出，粪便排出分别约0.85%和0.65%，表明静脉给药后早期尿液排泄较快，但总排泄仍以粪便为主。

3.3 代谢物谱与鉴定

血浆AUC池的分析显示，口服（第1部分）和静脉（第2部分）给药后的代谢物谱在定性和定量上具有可比性。血浆中的药物相关物质（DRM）主要由朗达莫西替尼和代谢物M6组成，分别约占总DRM的70%和19%，代谢物M4为次要成分，贡献低于6%的血浆DRM。结构解析表明，M6通过哌嗪环的N-脱甲基化形成，M4通过单加氧反应生成。在尿液合并样本中，大部分检出的¹⁴C归属为未变化的朗达莫西替尼（第1部分和第2部分分别占给药放射性的4.1%和8.8%），M6是尿液中主要代谢物，在第1部分和第2部分分别占给药剂量的3.0%和4.6%。另检出两个低水平代谢物M7（单加氧产物）和MX1（因质谱响应不足未能进行结构鉴定）。在粪便中，第2部分（静脉给药）中M6（32.8%的给药剂量）超过未变化的朗达莫西替尼（19.6%），而在第1部分（口服给药）中朗达莫西替尼占优势（43.7%），M6占22.2%。其余粪便代谢物M2（双脱甲基化）、M3（O-脱甲基化）、M4和M10（单加氧反应产物）以及MX2和MX3（通路未确定），单项占比均未超过第1部分剂量的1.5%或第2部分的2.4%。所有已提出结构的代谢物均通过单加氧反应或由单加氧反应引发的脱烷基化反应产生。

3.4 安全性

朗达莫西替尼在单次口服4 mg [¹⁴C]朗达莫西替尼及单次静脉输注30 μg [¹⁴C]朗达莫西替尼联合吸入3 mg朗达莫西替尼后表现出可接受的安全性和耐受性。研究期间未发生严重不良事件（SAE）、死亡或因不良事件导致的停药。第1部分中，6名（75.0%）受试者共报告16例不良事件（AE），其中3例（2例烦躁不安和1例腹部不适）被认为可能与朗达莫西替尼相关；第2部分中，4名（50.0%）受试者共报告7例AE，其中1例消化不良被认为可能相关。所有不良事件均为轻度，且在研究结束前均已缓解。未观察到临床显著异常的安全实验室检查、生命体征、心电图、肺功能或体格检查结果。

四、讨论与结论

讨论部分指出，静脉给药后朗达莫西替尼的血浆浓度-时间曲线呈现多指数分布和消除特征，稳态分布容积（809 L）超过总体水体积，提示药物广泛分布于组织。口服给药后绝对生物利用度（40.4%）低于吸入给药（62.5%），后者较高的生物利用度反映了肺部给药避免了首过效应，从而获得更高的全身暴露。血浆中总放射性的半衰期（口服63.1小时，静脉103小时）长于母体药物，反映代谢物的缓慢消除。总放射性回收率在口服和静脉给药后分别为85.0%和83.2%，达到可接受范围（≥80%）。代谢方面，人体内朗达莫西替尼的代谢在定性上与临床前物种一致，但人倾向于N-脱甲基化生成M6（主要循环代谢物，约占循环DRM的19%），而在大鼠中O-脱甲基化产物更为显著。M6对总DRM的AUC贡献超过10%，其暴露水平超过母体药物估计值的25%，提示需要进一步评估M6的药理活性和药物相互作用潜力，以确保安全评估的充分覆盖。研究人员还指出，微示踪方法使育龄期女性能够被纳入研究（尽管本研究中女性受试者仅2名，限制了基于性别的差异评估），这有助于增强临床药理学数据包的全面性。研究的主要局限性包括：样本量较小（与hADME研究设计相关），限制了某些发现的普适性；此外，无法完全排除吸入给药后测得的62.5%绝对生物利用度中包含了经肺吸收和经胃肠道吸收（吞咽部分）的共同贡献。结论部分总结：该研究提供了吸入和口服给药后朗达莫西替尼的生物利用度、质量平衡和代谢物鉴定的充分信息，证实粪便排泄是主要消除途径，未变化朗达莫西替尼和代谢物M6是血浆、尿液和粪便中的主要实体，将为朗达莫西替尼后续的药物开发计划提供依据，并为开展肝功能损伤和药物相互作用研究提供信息支持。