Elecoglipron（AZD5004/ECC5004）两种制剂在健康参与者餐后与空腹状态下的药代动力学、安全性和耐受性：一项1期、开放标签、随机、单次给药、固定序列交叉研究

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Phase 1, open-label, randomized study of the elecoglipron pharmacokinetic profile in healthy participants under fed and fasted conditions

　　

目的：Elecoglipron（AZD5004/ECC5004）是一种口服小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA），正在开发用于肥胖或超重人群及2型糖尿病（T2D）患者的体重管理。本研究旨在表征elecoglipron两种制剂在餐后和空腹条件下的药代动力学（PK）特征。方法：研究人员在健康参与者中开展了一项1期、开放标签、随机、单次给药、固定序列交叉研究，评估elecoglipron 50 mg两种制剂在餐后和空腹条件下的PK特征、安全性和耐受性。结果：筛查23名参与者，14名随机接受elecoglipron，13名（92.9%）完成研究。两种制剂在空腹和餐后条件下的半衰期范围为20.7至21.2 h。以餐后状态为参照，空腹组与餐后组比较，F1制剂的几何均值比（GMR）和90%置信区间（CI）为：从时间零至最后一次测量的药时曲线下面积（AUC_0–last）为0.96（0.82, 1.12），从时间零外推至无穷的AUC（AUC_0–inf）为0.95（0.82, 1.11），最大血浆浓度（C_max）为1.15（0.90, 1.46）。F2在餐后和空腹组中观察到相似结果。两种制剂的安全性和耐受性相当。最常见的不良事件（AEs）为胃肠道（GI）事件（恶心、呕吐、消化不良、腹部不适），严重程度大多为轻度。结论：Elecoglipron显示出支持每日一次给药的PK特征，并可在餐后或空腹条件下给药。这些发现支持elecoglipron的持续临床开发。该试验注册于ClinicalTrials.gov（NCT06268145）。该试验于2024年2月20日首次注册。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）是已用于2型糖尿病（T2D）、体重管理和心血管（CV）风险降低的一类药物，也有助于减缓慢性肾脏病（CKD）进展。第一代GLP-1 RA为注射用肽类，存在患者偏好、依从性和持续性下降等局限，冷链接要求也可能限制某些场景下的可及性。口服小分子GLP-1 RA有潜力提供与注射剂相同的临床获益并减少部分缺点。目前唯一获批的口服GLP-1 RA制剂semaglutide为肽类，需在空腹条件下服用，可能降低真实世界患者依从性并影响所需疗效，因此需要开发安全且促进长期依从性的新型口服GLP-1 RA。Elecoglipron（AZD5004/ECC5004）是一种口服小分子GLP-1 RA，正在开发用于T2D血糖控制和超重或肥胖患者的慢性体重管理。非临床研究中，elecoglipron结合GLP-1受体，并通过cAMP而非β-arrestin表现出完全G蛋白偏向信号，效力与其他小分子GLP-1 RA相当或更强。在一项1期首次人体（FIH）研究中，elecoglipron显示出与其他GLP-1 RA类药物相当的安全性和耐受性，以及支持每日一次给药的PK特征。当前1期研究评估elecoglipron两种不同制剂在餐后和空腹条件下的PK特征，以评估食物对elecoglipron PK的影响，并评估两种制剂的相对生物利用度，以支持其未来开发。研究人员在给药后长达120 h内表征elecoglipron的PK，以覆盖超过5个半衰期。该研究为开放标签、随机、单次给药、固定序列交叉研究，在14名健康参与者中评估单次50 mg elecoglipron在空腹和餐后条件下对PK的影响，使用F1和F2两种制剂，安全性和耐受性作为次要终点，试验注册于ClinicalTrials.gov（NCT06268145）。参与者在首次给药前28天内筛查，随后随机接受F1或F2在空腹（>10 h）条件下或标准高脂早餐（餐后条件）后给药；早餐为800–1000 cal，至少50%热量来自脂肪，并在30 min内食用。合格参与者按1:1随机分配至两种固定治疗序列之一，每序列包含4个单次给药治疗期，治疗间洗脱7天。Elecoglipron以约8 oz（240 mL）室温水口服。研究结束时，所有参与者均按随机序列在空腹和餐后条件下接受F1和F2。最终随访约在第四次给药后8天。安全性数据按MedDRA 26.1编码并按系统器官分类/首选术语分类，记录总AEs和严重不良事件（SAEs）的发生率与频率、导致退出的AEs，并评估临床实验室、生命体征和心电图（ECG）参数。统计方面，所有接受至少一剂F1或F2且在空腹和餐后状态均给药的参与者纳入分析；未进行正式把握度计算或样本量确定，样本量基于经验估计，约14名被认为足以提供PK评估的参与者间和参与者内变异性估计，并考虑10%脱落率。定量数据以均值±标准差（SD）或中位数伴四分位数及最小/最大值表示，分类或有序定性变量以频率和百分比描述；PK参数还呈现几何均值和变异系数（CV%）。未进行缺失数据插补，未进行正式假设检验；所有双侧检验采用α=0.05，适当计算95% CI。结果显示，最初筛查23名健康参与者，14名随机，治疗期4有1例因研究者决定中止（未给予第4期剂量），13名（92.9%）完成研究；未报告重要方案偏离。参与者平均（SD）年龄46.7（12.5）岁，体质指数（BMI）27.1（3.2）kg/m²，主要为男性（71.4%）和白人（85.7%）。F1和F2的PK特征显示，几何均值t_1/2在空腹条件下分别为21.2和21.2 h，在餐后条件下分别为20.7和20.9 h；几何均值C_max在空腹条件下分别为374.5和421.7 ng/mL，在餐后条件下分别为326.9和359.4 ng/mL；几何均值AUC_0–last在空腹条件下分别为11512.4和11967.9 ng·h/mL，在餐后条件下分别为12054.3和12487.4 ng·h/mL。F1在空腹和餐后状态的中位t_max分别为8.00 h（范围4–24 h）和10 h（范围6–24 h）；F2在空腹和餐后状态的中位t_max均为8 h（范围分别为4–24 h和6–24 h）。空腹与餐后条件下两种制剂的PK参数相当，GMR接近1。以餐后状态为参照，F1的AUC_0–last GMR为0.96（90% CI：0.82, 1.12），AUC_0–inf GMR为0.95（0.82, 1.11），C_max GMR为1.15（0.90, 1.46）；F2的AUC_0–last GMR为0.95（0.89, 1.03），AUC_0–inf GMR为0.95（0.88, 1.03），C_max GMR为1.16（0.98, 1.39）。两种制剂在空腹或餐后条件下的PK参数也相当：空腹状态下F1 vs. F2的AUC_0–last GMR为0.96（0.86, 1.07），餐后状态下为0.96（0.88, 1.04）；空腹状态下F1 vs. F2的C_max GMR为0.89（0.68, 1.17），餐后状态下为0.91（0.77, 1.08）。安全性与耐受性方面，F1和F2总体相当；F1在餐后和空腹状态的AEs总体频率分别为64.3%和50%，F2分别为64.3%和42.9%。两种制剂最常见AEs为胃肠道事件（恶心、呕吐、消化不良和腹部不适）。F1空腹状态恶心和呕吐AEs频率分别为35.7%和21.4%，餐后状态分别为35.7%和7.1%；F2空腹状态恶心频率为28.6%，餐后状态为21.4%。未报告严重程度为3级或以上的TEAEs，大多数TEAEs为1级，仅1例事件为2级。实验室评估或ECGs未见临床相关治疗中出现异常。讨论部分总结：该1期研究显示，elecoglipron作为一种口服小分子GLP-1 RA，具有支持每日一次给药的PK特征，半衰期约21 h；单次50 mg给药后6天采样期内，空腹和餐后状态PK参数相似；F1和F2制剂的PK参数相当。研究设计旨在评估食物对两种制剂PK参数的影响并评估两种制剂的相对生物利用度；空腹与餐后比较或两种制剂比较时，AUC_0–last和AUC_0–inf的GMR均在80%–125% CI生物等效范围内。F1在空腹条件下t_max为8 h，餐后条件下为10 h，但空腹和餐后t_max分布几乎完全重叠，考虑到样本量较小，餐后中位t_max延迟可能无临床意义。比较空腹与餐后状态以及F1 vs. F2时，C_max的CI上限超出生物等效上限；该发现可能归因于样本量有限，因为研究并非正式生物等效研究且未按此设计把握度，而是探索食物对两种制剂PK的影响；此外，两种制剂C_max的GMR非常接近1，因此观察到的C_max小差异不被认为具有临床相关性。总体上，当前研究观察到的t_max和C_max与既往发表数据相似。两种制剂及空腹和餐后状态的安全性和耐受性相似，与FIH研究中单次50 mg给药后既往报告一致。这些发现表明elecoglipron可不考虑进餐给药。局限性：尽管这是典型临床药理学研究，但样本量有限，且大多数参与者为健康男性和高加索人；然而由于为交叉研究，对结果和总体结论影响有限。研究结论部分翻译：口服GLP-1 RA elecoglipron在健康志愿者中显示出允许每日一次给药的PK特征，并可能为患者提供灵活性，因为其可在餐后或空腹条件下给药；安全性和耐受性特征与GLP-1 RA类一致，并支持elecoglipron的持续开发；2b期研究已在超重/肥胖患者（VISTA，NCT06579092）和T2D患者（SOLSTICE，NCT06579105）中完成。