《Cancer Reports》：Low-Dose Nivolumab in Various Cancers: A Real-World Exploratory Analysis in Resource-Constrained Settings
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背景：免疫检查点抑制剂（ICIs），包括纳武利尤单抗（nivolumab），显著改善了癌症治疗。然而，由于高昂的费用，其广泛可及性面临重大经济障碍。新出现的证据表明，低剂量纳武利尤单抗在不同癌症中具有生物学合理性和疗效。
目的：本探索性研究旨在调查低剂量纳武利
背景：免疫检查点抑制剂（ICIs），包括纳武利尤单抗（nivolumab），显著改善了癌症治疗。然而，由于高昂的费用，其广泛可及性面临重大经济障碍。新出现的证据表明，低剂量纳武利尤单抗在不同癌症中具有生物学合理性和疗效。
目的：本探索性研究旨在调查低剂量纳武利尤单抗在癌症治疗中的临床结局，以探讨通过降低成本改善其可及性的潜力，特别是在资源有限的环境中。
方法与结果：研究人员回顾性分析了接受固定剂量20或40 mg纳武利尤单抗每3周一次治疗的各种恶性肿瘤患者的数据。报告了治疗反应，包括最佳客观缓解率（best objective response rate）、最佳疾病控制率（best disease control rate）和不良事件。采用Kaplan–Meier法确定无进展生存期（progression-free survival）和总生存期（overall survival）。由31例患有各种肿瘤的患者组成的队列接受了中位9个周期（范围2–20）的低剂量纳武利尤单抗治疗，持续中位5.7个月（范围0.7–17.1）。中位随访时间为8.6个月（95% CI, 7.1–12.9）。21/31例（67.7%）患者实现了疾病控制，最佳客观缓解率为51.6%。中位无进展生存期为8.8个月（95% CI, 6.6–未达到），总生存期为14.8个月（95% CI, 11.1–未达到）。在研究期末，3/31例患者达到影像学完全缓解，9/31例部分缓解，4/31例疾病稳定，6/31例疾病进展，3/31例无法评估；在此期间有6例患者死亡。所获得的缓解可持续中位4个月（范围0.8–8.2）。仅有5例患者发生2级或3级不良事件。
结论：低剂量纳武利尤单抗在资源受限环境中显示出初步疗效。进一步的研究应探索低剂量免疫治疗的最佳剂量和给药方案，并通过更大规模、同质化的研究评估其疗效和安全性。
论文解读：低剂量纳武利尤单抗在多种癌症中的应用——一项资源有限环境下的真实世界探索性分析
1. 研究背景与问题
免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是靶向程序性死亡受体-1及其配体（PD-1/PD-L1）的药物，如纳武利尤单抗（nivolumab），已在黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌等多种癌症中展现出持久的抗肿瘤免疫效应，并获批用于临床。然而，这些创新免疫疗法的高昂费用成为其在全球范围内广泛可及的主要障碍，尤其是在低收入和中等收入国家（LMICs），超过90%的患者因经济原因无法获得此类治疗。标准剂量的纳武利尤单抗（如3 mg/kg体重，或固定剂量240 mg每2周、480 mg每4周）给患者带来了沉重的经济负担。已有I期临床试验未观察到最大耐受剂量（MTD），且在0.1至10 mg/kg的广泛剂量范围内未发现明确的剂量-反应关系；II期随机研究也显示，0.3、2和10 mg/kg剂量在转移性肾细胞癌中的疗效相似。这些证据挑战了继续使用高剂量纳武利尤单抗的必要性，提示较低剂量可能同样有效。在此背景下，资源有限地区的临床医生常被迫经验性地降低纳武利尤单抗剂量，但关于超低剂量方案疗效的可靠数据十分匮乏。因此，本研究旨在通过真实世界数据分析，评估极低剂量（20 mg和40 mg）纳武利尤单抗在多种癌症患者中的临床结局，探索在平衡疗效与经济可及性方面优化剂量的可能性，以期提高免疫疗法在资源受限环境中的可及性。
2. 关键技术方法
这是一项在单一癌症中心开展的回顾性分析。研究对象为2022年3月至2024年3月期间，因无法承担标准剂量治疗而接受低剂量纳武利尤单抗（固定剂量20 mg或40 mg，每3周一次）的晚期癌症患者。研究人员从患者医疗记录中回顾性收集了人口统计学、病史、免疫治疗方案及不良事件等数据。治疗反应评估依据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）进行，霍奇金淋巴瘤患者则采用Lugano分类法。不良事件根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE v5.0）进行分级。统计分析中，连续变量以中位数表示，分类变量以计数和百分比表示。采用Clopper-Pearson精确二项法计算客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）的95%置信区间（CI）。利用Kaplan-Meier法估算无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。所有统计分析均使用R统计软件（v4.3.2）完成。
3. 研究结果
3.1 患者特征
共纳入31例患者，中位年龄51岁（范围28-87岁）。男性占54.8%，女性占45.2%。体能状态（ECOG PS）评分为0、1、2、3级的患者分别占35.5%、38.7%、16.1%和9.7%。仅有6例（19.4%）患者的PD-L1状态已知。在既往全身治疗线数方面，25.8%的患者未接受过治疗，51.6%接受过一线治疗，16.1%接受过二线治疗，6.5%接受过三线及以上治疗。原发肿瘤部位涵盖消化系统（35.5%）、头颈部（29.0%）、肺部（19.4%）、妇科（9.7%）及其他（皮肤/霍奇金淋巴瘤，6.5%）。
3.2 治疗结局
患者接受了中位9个周期（范围2-20）的治疗，中位治疗持续时间为5.7个月（范围0.7-17.1个月）。其中64.5%的患者使用20 mg剂量，35.5%使用40 mg剂量。中位随访时间为8.6个月（95% CI, 7.1-12.9）。最佳缓解情况为：完全缓解（CR）4例（12.9%），部分缓解（PR）12例（38.7%），疾病稳定（SD）5例（16.1%），疾病进展（PD）7例（22.6%），另有3例（9.7%）未评估。全组患者的ORR为51.6%（95% CI, 33.1%-69.8%），DCR为67.7%（95% CI, 48.6%-83.3%）。在28例可评估患者中，ORR为57.1%（95% CI, 37.2%-75.5%），DCR为75%（95% CI, 55.1%-89.3%）。中位缓解持续时间为4个月（范围0.8-8.2个月）。生存分析显示，全组患者6个月PFS率为66.1%（95% CI, 50.9%-80.9%），中位PFS为8.8个月（95% CI, 6.6-未达到）；中位OS为14.8个月（95% CI, 11.1-未达到）。在研究结束时，3例（9.7%）患者存活且无疾病，22例（71.0%）带病存活，6例（19.4%）死亡。游泳者图展示了不同肿瘤部位和剂量下患者的治疗持续时间与临床反应。
3.3 安全性
在不良事件方面，仅观察到少数2级或3级事件：关节痛2例（6.5%，其中1例2级、1例3级），腹泻2例（6.5%，均为2级），心包积液1例（3.2%，2级）。未记录到更高级别的不良事件。由于回顾性设计，1级不良事件未被系统记录。
4. 讨论与结论
讨论部分指出，本研究观察到的低剂量纳武利尤单抗的疗效（ORR 51.6%，DCR 67.7%，中位PFS 8.8个月，中位OS 14.8个月）与先前多项关于低剂量纳武利尤单抗在不同癌症类型中疗效的研究结果一致。例如，Patel等人观察到低剂量（40 mg）、按体重给药和常规剂量ICIs在多种癌症中产生了相当的DCR；Noronha等人的III期随机试验显示，20 mg纳武利尤单抗相比标准化疗显著延长了多种肿瘤患者的中位OS。本研究中5例患者同时接受了化疗，这可能增强了肿瘤对免疫治疗的敏感性，但也引入了治疗方案的异质性。安全性方面，低剂量纳武利尤单抗耐受性良好，仅少数患者出现可控的2级或3级毒性，这可能归因于低剂量本身耐受性更好，但也可能与随访时间短和回顾性设计导致的不良事件漏报有关。经济层面，在本研究的医疗环境下，纳武利尤单抗价格约为7美元/mg，采用20-40 mg每3周的低剂量方案相较于标准剂量（240 mg每2周或480 mg每4周）可实现80%-90%的成本节约，结合药瓶共享和生物类似药的使用，能显著提高治疗的可及性。此外，纳武利尤单抗在多剂量液体瓶中的物理稳定性（部分使用过的药瓶在2°C-8°C下至少稳定1个月）也使低剂量给药在操作上更为可行。研究局限性包括：单中心回顾性设计带来的选择偏倚、样本量小、随访时间短、缺乏对照组以及1级不良事件记录不全。
研究结论：这项回顾性研究表明，低剂量纳武利尤单抗在临床环境中显示出疗效，有可能提供具有成本效益的治疗选择，尤其是在资源有限的地区。然而，这些发现仅为假设生成性质，有必要开展进一步研究以确认其疗效、探索最佳剂量和安全性。若经验证，这或将预示着改善资源受限环境中癌症管理的潜力。
