可卡因使用障碍中内在神经时间尺度的改变

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Altered intrinsic neural timescales in cocaine use disorder

　　

• 可卡因使用障碍表现出延长的内在神经时间尺度。
• 视觉和躯体运动改变在不同预处理策略间保持一致。
• 时间尺度追踪了Flanker任务表现中的个体差异。
• 改变与规范的GABA-A和去甲肾上腺素转运体图谱相对应。
• 分类器显示出令人鼓舞的内部性能，但泛化能力有限。

**介绍**

可卡因使用障碍（CUD），其特征是由奖赏系统改变所驱动的强迫性药物寻求行为（Everitt和Robbins，2005），已成为一个日益增长的全球健康问题，2024年全世界约有2500万人使用可卡因（联合国麻醉品办公室，2025）。可卡因使用会显著损害认知功能，包括注意力、抑制控制和情绪调节（De Crescenzo等人，2018；Lucantonio等人，2012；Stellern等人，2023），且这些缺陷与脑结构和功能改变密切相关。例如，CUD个体表现出双侧岛叶、前额叶皮层和后扣带回皮层皮层厚度降低，同时双侧颞极厚度增加（Geng等人，2017）。可卡因线索暴露会激活多个情绪调节网络，包括突显网络和执行控制系统，其激活模式的改变与药物渴求和抑制控制受损有关（Zilverstand等人，2018）。静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）为检测CUD中异常神经活动提供了一种手段（Ekhtiari等人，2024；Zilverstand等人，2023）。Zhao等人（2024）报告视觉网络（VN）与背侧注意网络（DAN）之间连接性增加，以及默认模式网络（DMN）与边缘网络（LN）之间连接性降低。然而，大多数现有研究主要聚焦于结构改变或静态连接性，对CUD中脑活动的时空动态探索有限。

脑网络可在数秒至数分钟内快速重组，反映心理状态和内部调节的变化（Laumann和Snyder，2021；Su等人，2024）。这些快速变化对于理解和诊断精神疾病至关重要（An等人，2024；Ma等人，2023）。重要的是，全局动态产生于局部区域的活动（Krohn等人，2023）。然而，大多数研究关注的是大规模功能网络，对局部动态的时间特性关注较少。这一差距限制了我们理解网络重构如何促成神经精神疾病。研究局部脑区域的时间波动可能为CUD的神经机制提供新的见解（Cong等人，2024）。

内在神经时间尺度（INTs）日益被认可为脑内在时间组织的一个基本维度，提供了一个动态基质，通过它，持续的神经活动塑造后续的认知和任务相关加工（?atal等人，2025；Northoff等人，2025）。神经时间尺度并非表示单一的生理频率或过程，而是表征神经活动的时间持续性和历史依赖性，其精确估计取决于记录模式和分析方法（Zeraati等人，2026）。INTs量化当前BOLD信号与其近期历史保持统计相关的时间长度，较短的INT反映更快的衰减和快速更新，较长的INT反映更慢的衰减和更大的时间持续性。重要的是，INTs并不直接索引神经元放电率、振荡频率、信息传输频率或功能连接状态的持续时间。

单模态区域，如初级视觉皮层，通常表现出较短的INTs，支持快速感知和反应加工；而跨模态区域，包括额顶控制网络和默认模式网络，表现出较长的INTs，促进在延长时间窗口上的信息整合和高级加工（Wolff等人，2022）。这种单模态到跨模态的层级代表了大规模脑组织的一个基本维度（Golesorkhi等人，2021a；Wu和Gollo，2024），并可能支持在逐渐延长的时间上下文中的信息整合与解读（Golesorkhi等人，2021b）。近期研究进一步表明，这种时间层级并非完全静态：INTs保留大量特质样稳定性，同时也表现出在静息、任务参与及不同认知操作间的状态依赖性调节（?atal等人，2024）。这种自适应的时间整合支持高级认知功能，包括视觉感知、注意力和工作记忆（Akyürek，2025）。INTs显示出高可靠性，并日益被应用于精神疾病研究（Tang等人，2025；Wengler等人，2020）。

INT层级在多种精神疾病中均报告存在破坏。在自闭症谱系障碍中，与对照组（HC）相比，感觉和视觉皮层INTs降低，但右侧尾状核INTs升高（Watanabe等人，2019）。精神分裂症患者相对于HC在初级感觉和运动区域表现出较短的INTs（Djimbouon等人，2025；Usc?tescu等人，2021）。在男性烟草使用障碍中，与HC相比，控制网络、DMN和感觉运动区域的INTs显著降低（Zhang等人，2024）。与HC相比，互联网游戏障碍个体在双侧岛叶、左侧杏仁核和左侧颞极等情绪相关脑区域表现出较短的INTs（Ma等人，2025）。尽管INTs日益被认可为精神疾病的生物标志物，但其在CUD中的改变及其潜在诊断价值仍不清楚。强迫症的不同亚型中也报告了不同的INT模式（Xu等人，2023），且物质使用如可卡因和甲基苯丙胺可引发相反的神经活动模式（Taheri等人，2016）。这些发现提示，不同的成瘾障碍可能表现出独特的神经动力学异常。本研究旨在表征CUD中INTs的分布，为未来跨成瘾比较提供基础，并阐明疾病特异性的神经生物学机制。

近期研究验证了INTs作为精神疾病潜在神经影像生物标志物的价值。使用INTs的机器学习模型在意识障碍分类中达到了95.5%的准确率（Espinosa等人，2024），重度抑郁症为81.4%，癫痫为76%（Xie等人，2023；Zheng等人，2024）。这些发现凸显了INTs在诊断和分类脑疾病方面的潜力。然而，CUD中局部内在神经动态仍知之甚少，INTs是否能可靠地区分CUD个体与HC尚未确立。开发稳健且可泛化的神经影像生物标志物有助于阐明CUD的神经生物学和病理生理学。

脑神经动力学与神经递质分布密切偶联（Gao等人，2023）。神经递质通过调节神经网络内兴奋和抑制的平衡来塑造信息处理的时间尺度（Wong和Wang，2006）。已识别出INTs与神经递质通路之间的几种潜在关系，这对于理解精神疾病至关重要。探索INTs与神经递质之间的联系可能架起宏观神经动力学与微观分子机制之间的桥梁，为精神疾病的病理机制提供见解。在抑郁症患者中，INTs降低与单胺类神经递质相关，包括血清素、去甲肾上腺素和多巴胺（Han等人，2022）。在烟草成瘾者中，异常INTs与多巴胺能、乙酰胆碱和μ-阿片受体系统相关（Zhang等人，2024）。Ricard等人（2024）将功能连接数据与多巴胺D2/3受体正电子发射断层扫描相结合，表明CUD患者表现出广泛的DMN-皮层下连接性降低，且与多巴胺受体密度分布呈强相关。然而，在CUD中神经递质分布与INT模式之间的关系仍不清楚。

本研究在体素级和网络级调查了CUD中INTs的异常变化，并检查了它们与临床数据的关联（图1）。为探索这些改变的生物分子基础，评估了INT变化与多种神经递质受体分布之间的空间对应关系。最后，将rs-fMRI与机器学习相结合，评估INTs作为区分CUD个体与HC的神经标志物的效用。

**章节摘要**

**参与者**

本研究分析的数据来自SUDMEX CONN数据集（Angeles-Valdez等人，2022）。该数据集包含138名参与者，其中64名HC和74名CUD参与者。根据《赫尔辛基宣言》，所有参与者均提供了书面和口头知情同意。在该数据集中，CUD参与者的诊断采用MINI国际精神科访谈-Plus西班牙语版5.0.0进行。CUD患者使用可卡因的时长至少——

**人口统计学和临床特征**

CUD组和HC组的人口统计学和临床特征汇总于表1中。两组在年龄（t(86) = 0.25, p = 0.80, Cohen's d = 0.05）、性别（χ2(1) = 0.08, p = 0.78, Phi = 0.03）和教育程度（t(86) = ?0.54, p = 0.59, Cohen's d = ?0.12）方面均未观察到显著差异。两组各有39名参与者的烟草使用时长数据可用，CUD组的烟草使用时长显著长于HC组（t(76) = 3.67, p < 0.001, Cohen's d = 0.83；表1）。这些发现——

**讨论**

我们使用静息态fMRI表征了CUD中区域级和网络级的INT改变及其与规范性神经递质图谱的空间对应关系。在CUD组内，INT变化与Flanker任务表现中的个体差异相关。机器学习模型在探索性簇特征和网络特征上显示出较高的内部区分能力，但在留出集和混合来源的泛化评估中性能下降，特别是在——

**结论**

本研究系统调查了CUD中INT异常及其相关分子特征。在多个皮层、皮层下和大规模网络指标中均鉴定出了INT的改变。在CUD组内，区域级和网络级的INT升高与Flanker任务表现中的个体差异相关，尽管组间行为表现未观察到显著差异。机器学习分析显示了内部区分能力，但——

**CRediT作者贡献声明**

Tang Xiaoling：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，可视化，方法论，调查研究，概念构思。Di Tianqi：写作 – 审阅与编辑，方法论，调查研究。Sheng Jintao：写作 – 审阅与编辑，方法论，调查研究。Sun Yan：写作 – 审阅与编辑。Zhang Mingming：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，可视化，指导监督，方法论，调查研究，资金获取，概念构思。Luo Wenbo：写作 – 审阅——

**伦理声明**

已获取所有参与者或其法定代表人的书面知情同意，同意参与本研究并发表文章。已充分尊重参与者的隐私权。

本研究在研究开展地的相关法律、监管框架和指南下进行。本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行。本研究已获得辽宁师范大学人类研究伦理审查委员会批准。

**代码可用性**

用于机器学习分析的自定义Python代码可在合理要求下从通讯作者处获取。其他分析基于公开可用软件和已发表代码。

**资助**

国家自然科学基金（32200908）。
国家自然科学基金（32020103008）。
辽宁师范大学科研与创新团队。

**未引用参考文献**

Satterthwaite等人，2019

**利益冲突声明**

作者声明不存在利益冲突。

**致谢**

我们感谢Eduardo A. Garza-Villarreal及其同事公开分享SUDMEX TMS和SUDMEX CONN数据集。他们在数据收集和开放获取方面所做的宝贵努力对本研究的顺利推进起到了至关重要的作用。

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