《Psychiatry Research》：Site-specific CHRNA7 promoter hypomethylation associates with executive dysfunction in first-episode schizophrenia
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•与健康对照组（HCs）相比，首次发病精神分裂症（FES）患者在CHRNA7启动子区域的整体DNA甲基化（DNAm）水平显著降低，特别是在CpG10和CpG7/CpG14位点出现甲基化不足。•在FES患者中，CpG2和CpG6位点的甲基化程度较高与更好的WCST（Worrisom
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与健康对照组（HCs）相比，首次发病精神分裂症（FES）患者在CHRNA7启动子区域的整体DNA甲基化（DNAm）水平显著降低，特别是在CpG10和CpG7/CpG14位点出现甲基化不足。
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在FES患者中，CpG2和CpG6位点的甲基化程度较高与更好的WCST（Worrisome Thought Screening Test）表现相关，而CpG7/CpG14位点的甲基化程度较低则与概念形成能力和认知灵活性较差相关。CpG1位点的甲基化与兴奋症状呈正相关，而CpG3/CpG13位点的甲基化与阴性症状呈负相关。
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接受者操作特征（ROC）曲线分析表明，CpG3/CpG13和CpG7/CpG14位点的甲基化程度可以可靠地区分FES患者和HCs。
引言
精神分裂症是一种严重的精神疾病，影响了全球大约1%的人口，仍然是导致残疾的主要原因之一（Jauhar, Johnstone & Schizophrenia, 2022, Fleischhacker et al., 2014）。该疾病的慢性过程、早发以及显著的功能障碍给患者、家庭和社会带来了沉重负担（Huang et al., 2019）。尽管这种疾病在临床上具有异质性，但认知功能障碍现在被认为是其核心且持久的症状，不仅在急性精神病阶段存在，在前驱期和整个疾病过程中也始终存在（Vita et al., 2022, Gebreegziabhere et al., 2022）。执行功能、工作记忆和注意力的缺陷尤为突出，并且强烈预示着长期的功能结果，如就业、社会融合和独立生活能力。与常能症状不同，认知功能障碍对药物治疗反应不佳，这突显了阐明其神经生物学机制并寻找新的治疗靶点的紧迫性。
在可能的机制中，胆碱能系统引起了广泛关注。CHRNA7基因编码α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nAChR），这是一种对钙离子具有高通透性的五聚体配体门控离子通道（Albuquerque et al., 2009）。这种受体在海马体、皮层和其他与认知相关的脑区广泛表达，在那里它调节神经递质的释放、突触可塑性和细胞内信号传导级联。遗传学研究一致指出，包含CHRNA7基因的15q13.3位点是精神分裂症的易感区域（Leonard & Freedman, 2006, Jones, 2018）。此外，药理学研究表明，α7 nAChR激动剂和正向别构调节剂可以改善患者的记忆、注意力和执行功能（Freedman, 2014, Lee & SY, 2022, Verma et al., 2021），这表明CHRNA7是一个生物学上合理且具有临床相关性的靶点。然而，精神分裂症中CHRNA7失调的机制尚未完全明了。
新兴证据表明，表观遗传机制，尤其是DNA甲基化（DNAm），可能在于精神分裂症的遗传风险和环境因素之间起桥梁作用（Weinhold, 2006, Moore, Le & Fan, 2013）。DNAm是指在CpG二核苷酸中的胞嘧啶残基上添加甲基团，从而导致染色质结构和转录活性的变化，而不改变DNA序列本身。作为一种动态但稳定的修饰，DNAm整合了发育、环境和病理因素的影响（Liu et al., 2018, Martínez-Iglesias et al., 2020, Day & Kennedy, 2015），是解释疾病异质性和进展的有希望的候选因素。许多研究指出精神分裂症中存在异常的DNAm（Day & Kennedy, 2015, Hüls et al., 2022, Reed et al., 2022），这些变化发生在调控突触可塑性、神经传递和神经发育的基因中（Miyake et al., 2021）。重要的是，表观遗传修饰也作为认知功能的生物标志物出现，有多项研究将不同的甲基化模式与精神分裂症及相关疾病的记忆和执行表现联系起来（Walton et al., 2014, Montano et al., 2016, Arslan, 2018）。
尽管有强有力的遗传学和药理学证据表明CHRNA7与精神分裂症有关，但表观遗传调控是否导致其失调——进而导致认知功能障碍——仍不清楚。特别是，在CHRNA7启动子区域内CpG位点的特异性甲基化的功能相关性在疾病的早期阶段尚未得到系统评估。鉴于α7 nAChR激动剂已被证明可能改善精神分裂症患者的认知能力，研究CHRNA7的表观遗传调控可能为疾病发病机制和治疗提供关键见解。
为了解决这一空白，我们分析了FES患者CHRNA7启动子区域中的CpG分辨率DNAm，该设计尽量减少了慢性病程和长期药物暴露的干扰。此外，我们将甲基化数据与执行功能（WCST）和症状维度（PANSS）结合起来，以测试特异性表观遗传变异是否对认知和临床异质性有贡献。
章节片段
研究对象
首次发病精神分裂症（FES）患者于2021年10月至2024年10月期间从中山第三人民医院招募。纳入标准如下：（Jauhar, Johnstone & Schizophrenia, 2022）根据《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）诊断为精神分裂症；（Fleischhacker et al., 2014）年龄在16至60岁之间；（Huang et al., 2019）阳性与阴性症状量表（PANSS）总 score ≥ 60分；（Vita et al.,
FES患者的临床和认知特征
共有168名参与者被纳入研究，包括108名FES患者和60名HCs。如表1所示，FES患者比HCs更年轻，男性比例更高（p <0.05），而吸烟状况和教育年限在两组之间没有差异。在FES队列中，PANSS评分显示多个领域的心理病理表现处于中度到重度，这支持了样本的临床代表性。
通过WCST评估的认知表现
讨论
本研究发现了FES发病初期CHRNA7启动子甲基化的特异性改变，并证明了这些改变与执行功能障碍和症状维度之间的关联。我们的发现支持了一种CpG特异性功能异质性的模型，即启动子内的不同位点对认知表现有不同的影响。这种位点特异性模式为先前研究中的不一致性提供了一个潜在解释。
伦理声明
涉及人类参与者的研究已经过中山第三人民医院伦理委员会的审查和批准。患者/参与者已提供书面知情同意书，同意参与这项研究。
J.L.、J.P.和C.H.设计了实验。Y.Z.和L.Y.分析了数据。J.Z.、R.L.、J.H.、S.Z.、J.W.、J.H.、J.P.和J.L.负责收集和诊断对照组和患者组。J.L.和J.P.撰写了手稿。所有作者都阅读并批准了最终稿件。
数据可用性
支持本文所述发现的所有数据均可在文章和补充信息中找到。
知情同意和患者详情
已获得所有参与者或其法定代表的书面知情同意，同意参与本研究并发表文章。参与者的隐私权得到了尊重。
本研究符合进行研究的相关法律、监管框架和指南。该研究已获得中山第三人民医院伦理委员会的批准。（批准编号：SSYLL20210901）
Jiali Luo：撰写——原始草稿，研究。Junjiao Ping：撰写——原始草稿，研究。Ying Zhang：方法学，数据管理。Jianli Zhu：方法学，研究。Rui Li：方法学，研究。Jiawen Huo：方法学，研究。Shuyi Zheng：方法学，研究。Jing Wan：方法学，研究。Jing Hu：方法学，研究。Linyan Ye：数据管理。Caiying Huang：项目管理，资金获取。
致谢
我们感谢中山市社会公共福利和基础研究项目（2025B2015 J. P.、2023B3013 C.H. 和 2025B1164 J.L.）提供的财政支持。
Jiali Luo|Junjiao Ping|Ying Zhang|Jianli Zhu|Rui Li|Jiawen Huo|Shuyi Zheng|Jing Wan|Jing Hu|Linyan Ye|Caiying Huang
